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2018-07-05 编辑： 来源：一诺医学 作者：略晓薛
领先的 RNAi 治疗公司 Alnylam Pharmaceuticals，Inc.（纳斯达克股票代码：ALNY）今天宣布，patisiran 的 APOLLO Phase 3 期临床试验的关键研究结果今天在线发表在新英格兰医学杂志（NEJM）上（文章：Patisiran, an RNAi Therapeutic, for Hereditary Transthyretin Amyloidosis）。
该研究表明，在遗传性转甲状腺素蛋白（TTR）介导的（hATTR）淀粉样变性病患者中，与安慰剂相比，patisiran改善了多神经病、生活质量、日常生活活动能力、步行能力、营养状况、自主神经症状。
此外，在心肌受累的患者（占研究患者总数的56%）中开展的一项心脏亚组分析结果显示，与安慰剂相比，patisiran在心脏结构和功能探索性终点方面也表现出显著改善。
安全性方面，patisiran 治疗组和安慰剂组不良反应事件（AEs）发生率和严重程度均相似，patisiran 治疗组周围水肿和输液相关反应发生率较高，但一般是轻至中度。
“在 NEJM上 的发表的 APOLLO 研究结果凸显了 patisiran 临床获益的潜力和令人鼓舞的安全性，并强化了该研究性药物对患有hATTR淀粉样变性病患者的强大治疗潜力，”法国巴黎公立医院集团(AP-HP, Greater Paris University Hospitals)家庭性淀粉样多发性神经病（FAP）和罕见神经病国家参考中心协调员、APOLLO 试验首席研究员以及试验设计的主要作者 David Adams 博士说。
“在仅18个月的治疗过程中，patisiran 治疗对患者的神经功能缺损和生活质量的积极影响与安慰剂治疗患者形成鲜明对比。事实上，我们观察到大多数 patisiran 治疗患者的神经病变表现和生活质量获得改善，一些患者在研究期间显示出终止或逆转神经病变进展的证据，包括从辅助行走到无辅助行走的过渡。APOLLO 试验招募到的广泛的国际患者群体特征反应了临床实践中广泛疾病谱的特征，支持 patisiran 对患有这种进行性和致命性疾病患者的潜在有益作用的相关性。”David Adams 博士补充说到。
“我们对这一具有里程碑意义的原稿的出版感到非常满意，这是有史以来第一次关键的RNAi临床试验，将在一份顶级的同行评审医学期刊上发表，”Alnylam 研究与开发总裁 Akshay Vaishnaw 博士说到。“在 NEJM上 发表的 APOLLO 研究结果证明了 Alnylam 长达十年的努力和对hATTR淀粉样变性患者的坚定承诺，以及推动创新的新型药物（这些药物利用天然RNAi作用机制来沉默生产引起疾病的蛋白）的目标。此外，这些综合功效和安全性结果的发布凸显了我们对科学和临床卓越的承诺，以及我们对数据透明度的重视。没有参加 APOLLO 试验所有患者和调查人员，这项工作是不可能的，我们对他们深表感激。”
APOLLO 研究结果的发表为 patisiran 治疗广泛hATTR淀粉样变性临床表现及其致残作用的潜力提供了有力的证据。相对于安慰剂，来自 APOLLO 的数据显示，使用 patisiran 治疗可以在多发性神经病和生活质量的测量中产生显著且临床上有意义的改善。
此外，相较于基线和18个月的 patisiran 治疗相比，观察到大多数患者中作为首要研究终点的 mNIS + 7评分（神经病的综合测量）获得改善，以及关键的次要研究终点 Norfolk QOL-DN （生活质量问卷）获得改善。数据显示 mNIS + 7 的改善与 TTR敲低的程度相关。
与安慰剂相比，patisiran 治疗的患者中也观察到肌肉力量，日常生活活动，走动，营养状态和自主症状的显著变化。此外，与安慰剂相比，在进入研究时超声心动图证据显示存在心脏淀粉样蛋白受累的患者，patisiran 对与心脏结构和功能相关的探索性终点表现出有利影响。
随机接受 patisiran 治疗的患者比安慰剂组停止治疗的比例（7％ vs. 38％）,停止研究的比例（7％ vs. 29％）较低。在 patisiran 和安慰剂治疗的患者中，AE 的发生率和严重程度以及严重AE（SAE）和死亡的频率相似。
与安慰剂相比，patisiran 治疗与由于AE引起的治疗中断较少相关（5％ vs. 14％）。使用 patisiran 比安慰剂更频繁发生的AE是外周性水肿（30％ vs. 22％）和输注相关反应（IRRs; 19％ vs. 9％），两者的严重程度通常为轻度至中度。
IRR 随着时间的推移而下降，导致1名患者停药（0.7％）。 在研究期间未观察到与 patisiran 治疗相关的实验室值的临床相关变化，包括血小板计数和肝肾功能测试。
目前，赛诺菲正与Alnylam合作开发patisiran，用于hATTR淀粉样变性的治疗。此前，patisiran已被美国FDA授予了突破性药物资格，目前正在接受FDA的优先审查和欧盟EMA的加速审查。FDA预计将在2018年8月11日做出最终审查决定。如果获批，该药将是RNAi现象被发现整整20年以来上市的首款RNAi药物。
关于Patisiran
Patisiran是一种正处在研究中的研究性药物，它利用身体的天然机制来降低导致TTR淀粉样变性的TTR蛋白的水平。它旨在靶向和沉默特定的信使RNA，潜在地阻止TTR蛋白在制备之前的产生。这可能有助于清除外周组织中的TTR淀粉样沉积物，并可能恢复这些组织的功能。美国食品和药物管理局或任何其他卫生当局尚未评估patisiran的安全性和有效性。
关于hATTR淀粉样变性
遗传性转甲状腺素蛋白（TTR）介导的（hATTR）淀粉样变性是由TTR基因突变引起的遗传性，使人逐渐衰弱的，常常致命的疾病。 TTR蛋白主要在肝脏中产生，通常是维生素A的载体。TTR中的突变导致异常的淀粉样蛋白积累和损伤身体器官和组织，如周围神经和心脏，导致顽固性周围感觉神经病变，自主神经病变，和/或心肌病。 hATTR淀粉样变性代表了主要未满足的医疗需求，具有显着的发病率和死亡率，影响着全球约5万人。 hATTR淀粉样变性患者的症状发作期间的预期寿命为2.5〜15年，而唯一获得批准的治疗方案是疾病早期时的肝移植和tafamidis(在欧洲、日本和拉丁美洲的某些国家获得批准)。对于治疗hATTR淀粉样变的新疗法尚还有很大需求。
关于APOLLO Phase 3期研究
APOLLO Phase 3期研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的全球性研究，旨在评估patisiran在hATTR淀粉样变症患者中的有效性和安全性。该研究首要终点为在18个月期间内，修正神经病变损害评分(mNIS + 7)从基线的变化。 mNIS + 7是一个神经损伤的综合测量，评估感觉运动能力、神经传导、反射和自主功能。次要研究终点包括Norfolk QOL-DN生活质量评分以及机械力量(NIS-W)、残疾(R-ODS)、步速(10米步行测试)、营养状况(mBMI)和自主症状(COMPASS-31)。探索性终点包括有心脏介入患者的心脏测量，以及测量皮肤淀粉样负荷和神经纤维密度的皮肤活组织检查。
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发表于 2018-7-7 10:26
