GHS2018：在研乙肝新药JNJ-4964临床前体内研究结果

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2018-06-27 编辑： 来源：一诺医学 作者：略晓薛

JNJ-4964 是一种开发用于慢乙肝治疗的口服Toll样受体7激动剂，作为新型有限疗法的一部分，可能在恢复HBV免疫应答方面发挥重要作用。

Janssen 公司研究人员在加拿大多伦多举行的2018年全球肝炎峰会（Global Hepatitis Summit 2018）上发表了一项有关JNJ-4964单次（SD）或多次剂量（MD）口服给药后，食蟹猴中表征JNJ-4964 药理学应答的研究结果。

给食蟹猴口服给药JNJ-4964，SD 为 0.05 , 0.1 , 0.15 或0.6mg / k（mpk）（n = 3或9 /组）。在MD研究期间，每周一次（qw）或两次（q2wk）给药0.1或0.6mg / kg，持续4周（n = 3 /组）。

通过生物分析液相色谱（LC） - 质谱（MS）/ MS方法测定JNJ-4964血清浓度。在血浆，全血或肝脏中评估IFNα，IP10（ELISA）和其他12种细胞因子如TNFα，MCP1和IL1RA（Luminex）和3种IFN-刺激基因（ISG），ISG15，MX1和OAS1（AffymetrixGeneChip?）在给药前和给药后2,4,8,12,24,48或72小时的浓度。

对于所有进行SD测试的JNJ-4964治疗耐受性良好，并且在给药后8-24小时在全血中观察到ISG15，MX1 和 OAS1 相比于给药前增加幅度最大。

在血浆中只有 0.6mpk 剂量诱导表达 IFNα，IP10，IL1RA 和 MCP1 ，而0.1 和 0.15mpk 诱导IP10，MCP1 或 IL1RA 在相对较少的动物中有相关变化（≥2倍增加）。

在给药后8-24小时观察到最高水平的细胞因子水平，所有细胞因子在72小时内恢复到给药前水平。在 0.05mpk 后没有观察到细胞因子的相关变化，并且没有观察到其他测试的细胞因子的诱导。

在SD后观察到JNJ-4964的最大暴露与循环中IFNα，IP10和所有3个ISG的最大水平之间的阳性非线性关系。在 0.1mpk 和 0.6mpk SD后12小时，ISG15，MX1或 OAS1 在肝中表达，并显示出与血液中相似的表达模式。

在0.6mpk剂量给药后，肝中仅观察到 IP-10 的相关诱导。与SD相比，0.1 或 0.6 mpk 的 MD 具有良好的耐受性，观察到血浆中类似的细胞因子表达模式和动力学。多次给药时未观察到细胞因子应答的损失。qw或q2wk给药之间没有观察到明显的差异。

确定 0.1 mpk的剂量为在外围观察到最低有效浓度，显示与 JNJ-4964 的最小目标接合。重复给药后没有观察到快速耐受性或兴奋性细胞因子应答。


英文原文：P1‐014: Preclinical in‐vivo characterization of an oral TLR7 agonist, AL‐034 (or TQ‐A3334)




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