GHS2018：德科学家鉴定出参与干扰素诱导的HBV cccDNA下降的核酸

antiHBVren

2018-06-25 编辑： 来源：一诺医学 作者：略晓薛

尽管针对乙肝病毒已有有效的疫苗，全球仍有超过2.5亿的慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者（WHO 2017）。由于持续存在细胞核内的共价闭合环状DNA（cccDNA），目前对慢性乙型肝炎的治疗不能完全消除HBV。

然而，通过用干扰素-α（IFNα），干扰素-γ（IFNγ），肿瘤坏死因子-α或淋巴毒素β受体激动剂治疗，cccDNA的水平可以降低。

因此，使用APOBEC3（A3）家族脱氨酶A3A和A3B对核酸HBV DNA的脱氨基是必不可少的步骤[1,2]。德国研究人员研究了是何种脱氨基下游的核酸酶介导cccDNA的最终消失。相关研究结果发表在加拿大多伦多举行的2018年全球肝炎峰会（Global Hepatitis Summit 2018）上。

首先，收集并表征用于条件性超表达脱氨酶A3A（HepaRG-TR-A3A细胞）的肝癌细胞。

四环素诱导的A3A在分化的HepaRG-TR-A3A细胞中的表达导致核苷酸HBV DNA的脱氨基化，但不足以单独降低cccDNA水平。这需要使用干扰素治疗激活其他途径。

为了鉴定另外由干扰素诱导的潜在核酸酶，研究人员通过使用全基因组微阵列基因表达谱分析了A3A表达下的表达基因与A3A表达联合IFNα处理的表达基因差异。

基于核酸酶活性的基因本体分析鉴定了三种具有核定位的候选酶。其中，通过qRT-PCR，蛋白质印迹和免疫荧光染色，研究人员证实在I型下（即IFNα）以及在II型干扰素（即IFNγ）下ISG20 表达升高。

此外，ISG20 在已经获得控制的急性期乙肝患者肝脏组织标本中而不是慢乙肝、慢乙肝和丁肝双重感染或合并丙肝病毒感染中表达明显。

通过 siRNA 或 shRNA 敲低 ISG20 则阻断了由 IFNα和 IFNγ诱导的 cccDNA 的消失。

值得注意的是，在不同的肝癌细胞系中，ISG20和A3A一起过表达足以使cccDNA在没有进一步治疗的情况下下降。

总之，该项研究结果表明 ISG20 是参与干扰素诱导的HBV cccDNA清除的核酸酶。结合A3A，ISG20 表达足以达到 cccDNA 消失，从而增加了对非细胞溶解，细胞因子触发的cccDNA下降的理解。

英文原文：O‐025: Identification of ISG20 as the Nuclease involved in Interferon‐induced Decline of HBV cccDNA