GHS2018：Arrowhead公布ARC-520在慢性HBV感染黑猩猩观察研究结果

Hepbest

在加拿大多伦多举行的2018年全球肝炎峰会（Global Hepatitis Summit 2018）上，Arrowhead 公司发表了一项有关在研乙肝药物 ARC‐520 在大猩猩上的研究报道。虽然 ARC‐520 的研发已经终止，但该药在黑猩猩中的研究观察结果仍值得研究人员细细深入体会。此处略晓薛将其进行全文翻译供感兴趣读者阅读。

慢性乙型肝炎病毒感染会导致肝硬化和肝癌，发生的风险跟病毒复制相关。而慢性乙肝病毒感染者 HBeAg 阴转、血清 HBV DNA 处于检测下限和转氨酶正常后发生严重肝脏疾病风险会相应降低。

给一只乙肝病毒处于高复制期(血清 HBV DNA 7.7 log10 copies/mL )、HBeAg阳性、转氨酶升高的黑猩猩先进行为期8周、每日一次的恩替卡韦为主的治疗，然后给于10个月的剂量的 RNAi 药物 ARC‐520 联合恩替卡韦。

安全性和有效性采用定期采集血液和周期性肝活检进行监测。

ALT 在ARC‐520 治疗期间维持正常化。研究中血清HBsAg，肝前核心/核心mRNA和总HBV mRNA的最大降低分别为99.46％，99.95％和 99.74％。

在第四针 ARC‐520 用药后，ALT 水平升至 3.2 X ULN, 血清 HBV DNA 和 HBeAg 开始处于检测下限水平，肝脏内核心抗原被大幅清除。

在所有治疗完成后，血清 HBV DNA 和 HBeAg 轻微的上升，之后呈现周期性的下降。

血清细胞因子干扰素γ（IFNG），TNF-α和 IFNG 反应性细胞因子 CXCL9 和 CXCL10 在 ALT 升高之前增加并在所有治疗停止后以周期性的增加。

在循环 HBV DNA 升高过程中，ALT 水平略有增加，但仍然保持在黑猩猩的正常范围内。

在停止用药后31周，该动物 HBeAg 为阴性、anti‐HBeAg 阳性、转氨酶正常、HBV 感染获得控制，HBV DNA 低于定量下限 (比研究前低 5 log10 copies/mL)，HBsAg 比研究前低 1.7 log10倍。

将在各个时间点从黑猩猩分离的肝mRNA进行RNA-seq，差异基因表达（DGE）和Ingenuity途径分析。

经典途径（Canonical pathway）分析表明，相对于开始 ARC-520 的治疗，在ALT水平正常的ARC-520 治疗期间的三个时间点，IFNG 途径组分的 mRNA 水平基本上未发生改变；

干扰素α/β（IFNα/β）途径的几种成分在ALT升高期间被上调;

IFNG 和 IFNa / b 通路在 HBV DNA 治疗前的周期性下降之前和期间普遍上调。

上游分析（Upstream analysis）表明 IFNG 是在 RNAi 治疗后激活的顶端途径，暗示在停止用药后控制 HBV 的过程中激活免疫细胞。



英文原文

O‐016: Interferon‐gamma pathway is activated in a chronically HBV infected chimpanzee that controls HBV following ARC‐520 RNAi treatment






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newchinabok

RNAi 药物很清楚了，没免疫药治不好病

齐欢畅

必须走联合用药之路，因为cccdna并未受到影响，所以一停药，病毒立马反弹。