组蛋白甲基转移酶SETD2调控干扰素介导的抗病毒效应的分子机制研究
（一）
中国医学科学院/北京协和医学院，第二军医大学的研究人员发现RNA解旋酶DDX46能够通过RNA去甲基化修饰，抑制抗病毒天然免疫应答，这一重要的发现提出了一种新的天然免疫与炎症调控机制，为理解抗病毒天然免疫的分子机制提出了新思路。
这一研究成果公布在8月28日的Nature Immunology杂志上。
病毒感染引起慢性或突发性传染病，如病毒性肝炎、艾滋病、非典型性肺炎等。病毒与宿主在进化过程中长期的斗争，导致机体中出现了高度复杂和精细的免疫机制，其中天然免疫是生物抵抗病毒感染的第一道屏障。曹雪涛院士研究组一直致力于抗病毒天然机制的研究，此前他们曾发现了Dnmt3a在在天然免疫中所起的作用，指出了表观遗传修饰与翻译后修饰之间的串扰调控PRR信号，激活抗病毒天然免疫反应的新机制）。
在此基础上，曹雪涛院士研究组博士后郑青亮，与第二军医大学侯晋教授合作，针对DEAD-box解旋酶（DDX）家族成员在RNA识别和代谢及其在调控抗病毒天然免疫应答中发挥的重要功能，通过筛选多种DDX家族成员在病毒感染巨噬细胞天然免疫应答中的作用，发现了DDX46能显著抑制病毒感染诱导的干扰素表达。
DEAD-box蛋白因其氨基酸序列而得名，是一大类RNA依赖型的ATP酶。这些蛋白负责调节基因表达和RNA代谢，并参与了核糖体装配和细胞代谢。研究发现DDX46能结合到抗病毒效应分子mRNA的CCGGUU保守基序上，当病毒感染时DDX46与m6A去甲基化酶ALKBH5结合增加，使得与DDX46结合的抗病毒效应分子mRNA发生去甲基化修饰而导致其核滞留，阻滞了这些抗病毒效应分子的蛋白表达从而降低干扰素产生，最终抑制了抗病毒天然免疫应答反应。
目前关于干扰素表达精确调控的分子机制研究主要集中在天然免疫信号通路蛋白分子，而以细胞核内RNA修饰的方式调控干扰素表达的机制尚不清楚。这项研究揭示了RNA解旋酶DDX46在细胞核内通过RNA修饰的新方式参与调控抗病毒天然免疫应答，提出了一种新的天然免疫与炎症调控机制，是表观遗传调控抗病毒天然免疫应答研究领域的又一重要成果。
I型干扰素诱导抗病毒基因的新机制
（二）
中国医学科学院曹雪涛院士课题组联合中国人民解放军海军军医大学、浙江大学等团队在抗病毒免疫新机制方面取得突破进展，揭示了甲基转移酶在促进干扰素抗病毒效应中的重要功能。
在HBV的病毒学行为及机体免疫应答过程方面，国内外病毒学家和免疫学家等已经取得了一系列有影响力的成果并推动了乙肝防治临床工作，但是从基础免疫学的角度分析，仍有诸多机制尤其是HBV免疫逃逸机制不十分清楚。比如，目前临床上广泛使用抗病毒天然免疫细胞因子IFNα（I型干扰素）来治疗慢性乙型肝炎，然而干扰素疗法仅对小部分患者有效。干扰素是机体抵抗病毒感染的关键性细胞因子，通过激活胞内JAK-STAT信号通路诱导一系列干扰素诱导性基因（IFN-stimulated genes，ISGs）的表达，从而激活机体的抗病毒能力，为机体建立抵抗病毒感染、维持免疫稳态的重要防线。阐明IFNα介导的抗乙肝病毒感染的免疫调控机制，对提高针对慢性乙肝的IFNα治疗疗效，有重要的临床意义。然而这一信号通路是如何被调控的，尤其是IFNα介导的STAT信号以及ISGs的表达调控机制，仍然不清楚。
为了探讨HBV感染情况下IFNα信号通路调控的分子机制，曹雪涛教授团队首先构建了感染HBV的HepG2.2.15细胞系。借助于构建好的HBV感染细胞模型，他们对包含有711个已知的表观调控分子的siRNA（小RNA干扰）库进行了高通量筛选，发现了转录因子STAT1甲基化修饰的调控元件SETD2是干扰素通路的一个增强子。动物实验提示，肝脏细胞特异性缺失SETD2的小鼠对HBV感染的抵抗力明显减弱。进一步的研究发现，在IFNα刺激下，SETD2能够直接对STAT1的K525位点进行甲基化修饰，从而稳固STAT1的磷酸化水平，实现增强IFN的抗HBV感染能力。此外，他们还发现SETD2能够选择性催化下游一些特定的ISGs（如ISG15）启动子区域H3K36位点的tri-methylation（三甲基化），从而阐释了SETD2如何能够选择性调控特定ISGs的基因表达的机制。这些工作首次发现了STAT1甲基化修饰的重要调控元件SETD2，找到了STAT1的甲基化修饰位点（K525），从而进一步完善了干扰素效应信号的调控网络，揭示了SETD2分子直接催化信号蛋白STAT1甲基化修饰的新机制，为免疫调控机制的研究提供了新的思路，为HBV以及其他病毒感染性疾病的干预和治疗提供了新的靶点和方向。
当病毒入侵，干扰素是机体捍卫健康所“派出”的最为关键的细胞因子。美国东部时间7月27日上线的最新一期《细胞》（Cell）杂志刊登了浙大医学院免疫学研究所、中国工程院院士曹雪涛研究团队的论文，课题组筛选出一种蛋白分子，它能大大增强干扰素的抗病毒效应，从而促进机体对各类病毒的抵抗能力。 该发现为机体抗病毒免疫的效应机制提出了新观点，也为有效防治病毒感染性疾病提供了新思路和潜在药物研发靶标。论文《甲基转移酶SETD2介导的STAT1甲基化促进了干扰素抗病毒效果》第一完成单位与通讯作者单位均为浙大医学院免疫学研究所。 干扰素的关键作用在于，它有点像发号施令的“广播站”，在病毒入侵时能调动多种细胞参与抗病毒免疫，从而激活机体的抗病毒能力。它是机体建立抵抗病毒感染、维持免疫稳态的重要防线。在干扰素信号调控异常的情况下，会导致炎症性疾病、慢性感染性疾病发生发展。
目前，人们利用I型干扰素来治疗慢性乙型肝炎，然而，其总体效率较低，治疗效果亟待提高。科学界认为，全面深入认识干扰素抗病毒效应的具体机制以寻找有效防治病毒感染的免疫措施具有重要意义。 通过高通量RNA干扰筛选，医学免疫学国家重点实验室主任曹雪涛院士与浙江大学医学院免疫学研究所博士生陈坤等发现：甲基转移酶SETD2分子能够直接放大干扰素的“信号”，它直接催化干扰素下游信号蛋白分子STAT1的甲基化，调动更多的细胞参与抗病毒反应，促进机体的抗病毒免疫功能。 研究团队发现，甲基转移酶SETD2分子表达对于干扰素抵抗乙型肝炎病毒HBV的发挥至关重要。而当在小鼠的肝细胞中特异性敲除SETD2基因，干扰素抑制HBV体内复制的效应就会降低。 近年来，生物医学的一个研究热点是探究表观遗传学机制在众多生理病理过程中如何发挥重要调节作用。该研究揭示了甲基转移酶SETD2分子在促进干扰素抗病毒效应中的重要功能，为临床上研发新的抗病毒药物提供了潜在的研究靶标。该工作进一步完善了干扰素效应信号的调控网络，揭示了SETD2分子直接催化信号蛋白STAT1甲基化修饰的新机制，为免疫调控机制的研究提供了新的思路。 据介绍，研究受到了国家自然科学基金委、科技部973项目等的资助。
(文 周炜 / 图片 课题组） http://www.doc88.com/p-9691333170173.html - 标题： Methyltransferase SETD2-Mediated Methylation of STAT1 Is Critical for Interferon Antiviral Activity.
- 作者：Chen KLiu JLiu SXia MZhang XHan DJiang YWang CCao X
- 杂志：Cell 2017 Jul; 170(3):492-506.e14.
- Pubmed链接： http://pubmed.com/28753426
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发表于 2018-6-15 09:28
