慢乙肝治疗最新进展及血清学定量检测的临床应用

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编者按：2018年4月27日，由雅培诊断主办的“直面肝病，医路前行—2018雅培肝病管理全策略高峰会”在苏州隆重举行。上海交通大学医学院附属瑞金医院张欣欣教授、复旦大学附属华山医院张继明教授应邀出席并且做了精彩报告。本刊特邀请两位专家就慢乙肝治疗最新进展及血清学定量检测的临床应用等话题进行了巅峰访谈。

《国际肝病》：慢乙肝是严重威胁我国人民健康的重大感染性疾病，目前仍缺乏可治愈的治疗手段。现阶段，慢乙肝治疗目标和指征是什么？

张继明教授：目前抗HBV药物包括两大类，即干扰素α（临床上常用的是聚乙二醇干扰素α）和核苷（酸）类似物（NA）。应用聚乙二醇干扰素α治疗1年停药后，仅有3%~7%的慢乙肝患者达到表面抗原消失，即临床治愈。如果采用NA治疗，表面抗原消失率非常低，每年表面抗原的消失率不到1%。所以，现阶段HBV治疗的目标是：最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC及其他并发症的发生，从而改善生活质量和延长生存时间。在治疗过程中，对于部分适合的患者应尽可能追求CHB的临床治愈，即停止治疗后持续的病毒学应答、HBsAg消失、并伴有ALT复常和肝脏组织病变改善。

慢乙肝的抗病毒治疗的指征主要看患者是否存在活动性乙肝和/或进展期肝纤维化及肝硬化。抗病毒指征包括：（1） HBV DNA水平：HBeAg阳性患者，HBV DNA≥20 000 IU/mL （相当于105 copies/mL）；HBeAg阴性患者，HBV DNA≥2000IU/mL （相当于104 copies/mL）；（2）ALT水平：一般要求ALT持续升高≥2×ULN；如用干扰素治疗，一般情况下ALT应≤10×ULN，血清总胆红素应<2×ULN。

对持续HBV DNA阳性、达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者，疾病进展风险较大，可考虑给予抗病毒治疗：（1） 存在明显的肝脏炎症（2级以上） 或纤维化，特别是肝纤维化2级以上。（2） ALT持续处于1×ULN至2×ULN之间，特别是年龄>30岁者，建议行肝活组织检查或无创性检查，若明显肝脏炎症或纤维化则给予抗病毒治疗（B2）。（3）ALT持续正常（每3个月检查1次），年龄>30岁，伴有肝硬化或HCC家族史，建议行肝活组织检查或无创性检查，若明显肝脏炎症或纤维化则给予抗病毒治疗。（4） 存在肝硬化的客观依据时，无论ALT和HBeAg情况，均建议积极抗病毒治疗。对于肝硬化患者，即使ALT正常，只要HBV DNA阳性，也需要及时抗HBV治疗，且推荐使用高耐药屏障的药物，如恩替卡韦（ETV）、富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）或丙酚替诺福韦（TAF）。

《国际肝病》：不久前，AASLD颁布了新版《AASLD慢性乙型肝炎指南》。请您结合指南更新，谈谈近年来在治疗方面有何进展？

张继明教授：2018年发布AASLD的指南更新之处较多，主要包括：

1.  将替诺福韦艾拉酚胺（TAF）列入成人活动期乙肝（包括急性乙肝患者，代偿期肝硬化，合并HDV、HIV和器官移植患者）初始治疗的首选方案（其他首选NA包括：ETV和TDF）。

2. 肾脏损害和骨病情况下的药物选择: 应用TAF时的骨骼和肾脏异常率低于TDF，且疗效接近，安全性更好，剂量更小，强烈推荐伴有肾功能不全或骨病相关风险的慢乙肝患者首选TAF或ETV；TDF治疗治疗期间发生肾脏和（或）骨骼疾病患者，应停用TDF，并根据既往用药史和可能的耐药史选择TAF或ETV替代；不推荐TAF用于肌酐清除率<15 mL/min或透析的患者。

3. TAF在失代偿期乙肝肝硬化患者中的应用没有足够的证据支持，但对于合并肾功能不全和（或）骨骼损害的失代偿期肝硬化患者，应考虑使用（亦包括ETV）。

4.  健康成人的ALT正常值上限（ULN）为男性29~33 U/L，女性19~25 U/L。推荐采取35 U/L（男性）和25 U/L（女性）作为成人ALT的ULN来指导患者的管理。

5.  因性别、年龄、青春期和BMI等多因素影响，健康儿童的ALT  ULN并未统一。从慢乙肝管理和统一标准的角度出发，建议统一采用成人的ALT ULN（男35 U/L，女25 U/L），以更好地指导儿童乙肝患者的管理。

6. 新版指南认为在不同疾病阶段（慢乙肝、肝硬化和原发性肝癌）乙肝患者都可出现体内低水平HBV  DNA（<20 000 IU/mL），因此，在判断疾病预后和决定是否治疗时，持续动态监测乙肝病毒量比任何主观的病毒临界值（如20 000 IU/mL）更为重要。

7. 新版乙肝指南结合了AASLD 丙肝指南，分别对合并HBsAg阳性者和HBsAg阴性、抗-HBc阳性的丙肝患者接受直接抗病毒药物（DAA）后的检测与管理作出了规定：HBsAg阳性者经DAA治疗后有HBV DNA和ALT复发风险；对于那些不符合抗HBV治疗标准的患者，应在DAA抗丙肝治疗期间和治疗后3个月每隔4~8周检测一次HBV DNA水平；HBsAg阴性、抗-HBc阳性的丙肝患者经DAA抗HCV治疗后HBV再激活风险极低。应在基线时、治疗结束时和停药随访期间监测ALT水平。对于那些治疗期间或治疗结束后ALT升高或不能复常者，建议检测HBV DNA和HBsAg。

8、 建议HBeAg阳性免疫活动期伴失代偿肝硬化的成年乙肝患者，在NA药物治疗期间发生HBeAg血清学转换也应进行无期限的抗病毒治疗，直至出现高等级的停药证据，以减少停药后可能会发生肝硬化失代偿以及死亡的风险。

9. 首选NA类药物（ETV、TDF和TAF）治疗期间仍存在持续病毒血症时（＜2 000 IU/mL），不论ALT水平高低都应继续单药治疗。

《国际肝病》：临床上，HBsAg和HBeAg血清学定量检测在指导慢乙肝患者个体化治疗方面的价值和应用？

张欣欣教授：评估慢乙肝抗HBV治疗的客观病毒学指标包括HBV DNA、HBsAg及HBeAg等，这些指标的血清学定量检测有着重要的临床意义，可以用于初始治疗、药物选择、评估治疗应答、改变抗HBV方案、停药判断、预测反弹等方面的评估。

HBV DNA主要反映肝细胞中HBV的复制状态，一般来说，HBV复制能力越强，HBV DNA载量越高。HBeAg是可溶性抗原，与HBV复制关系不大，但能够反映宿主对HBV的免疫控制及免疫应答的情况。HBsAg除了在HBV复制时转录合成外，也可通过其他途径转录合成为空壳形态进入血清，其除了可以反映HBV复制情况，也可反映HBV转录翻译的水平，从而间接反映宿主对HBV的免疫应答情况。这些指标各有优缺点，不能互相替代，且在抗病毒治疗的疗效预测及评估中有着非常重要的意义。

《国际肝病》：目前，各大慢乙肝管理指南针对慢乙肝治愈的定义是什么？HBsAg及HBeAg血清学定量检测对停药的指导意义如何？

张欣欣教授：国内外指南对慢乙肝治愈的定义有着大致相似的标准，包括对临床治愈、功能性治愈等概念的定义。临床治愈的定义为HBV DNA低于检测下限且HBsAg清除（伴或不伴有抗-HBs的产生），同时ALT复常并有肝脏组织学的改善（恢复正常或轻微改变）。如果要达到完全的病毒学应答，则需要完全清除肝组织中的cccDNA。HBsAg及HBeAg是非常重要的指标，要判断是否有病毒学应答，首先要有HBV DNA的阴转，在此基础上出现HBeAg的血清学转换，再次是HBsAg的清除（伴或不伴抗-HBs的产生）。就现有的检测方法及指标来说，这两个指标都是缺一不可的。但是这些指标也不能完全满足临床的需要，临床上也存在少数患者虽然已达到HBeAg血清转换及HBsAg清除，但是仍存在疾病复发的风险，并未实现HBV的完全治愈。因此，探寻新的指标及评估方法亦十分重要。