中国慢性乙型肝炎临床治愈（珠峰）工程项目技术流程

Espoir

关于印发《中国慢性乙型肝炎临床治愈（珠峰）工程项目技术流程》（试行）的通知2018-04-24 中国肝炎防治基金会
[p=22, null, center]中 国 肝 炎 防 治 基 金 会

[p=22, null, center]（肝基字[2018]第27号）

[p=22, null, left]各项目医院、有关单位：

[p=22, null, left]为贯彻落实国家卫生健康委员会等部委《中国病毒性肝炎防治规划（2017—2020年）》，梳理推广各方面研究成果，努力实现慢乙肝的临床治愈，中国肝炎防治基金会（以下简称肝基会）发起设立了“中国慢性乙型肝炎临床治愈（珠峰）工程项目”（简称“珠峰”项目），旨在汇聚中国专家智慧，共攀乙肝治愈高峰。为指导项目临床工作，经肝病专家讨论研究，制定印发《中国慢性乙型肝炎临床治愈（珠峰）工程项目技术流程》（试行）。望各项目医院及相关单位参照执行，遇有临床技术疑问和建议，请及时向项目执行委员会反馈。

[p=22, null, center]中国慢性乙型肝炎临床

[p=22, null, center]治愈（珠峰）工程项目技术流程

[p=22, null, left]项目名称：中国慢性乙型肝炎临床治愈（珠峰）工程项目。

[p=22, null, left]项目内容：慢性乙型肝炎患者经核苷（酸）类似物（NAs）治疗1年以上，目前HBsAg＜1500 IU/ml、HBeAg阴性和HBV DNA＜100 IU/ml者换用或联用Peg-IFNα2b治疗，共计30000例，使其中部分患者达到临床治愈。

[p=22, null, left]项目目的：①使更多慢性乙肝患者获得临床治愈，改善预后；②通过提高慢性乙肝的治愈率，降低乙肝患者存量，体现国家降低 “发病率和病死率”的需求； ③建立慢性乙肝干扰素治疗的大队列，通过大数据分析，筛选出最适合临床治愈的优势病人和优势方案并推广应用；④通过项目培训提高医生治疗慢性乙肝的水平。

[p=22, null, left]项目设计：

[p=22, null, left]一、诊断标准

[p=22, null, left]（一）慢性乙肝诊断标准：参照《中国慢性乙型肝炎防治指南》2015年版。

[p=22, null, left]（二）慢性乙肝临床治愈：HBsAg阴转和(或)血清学转换。

[p=22, null, left]二、患者入组

[p=22, null, left]（一）入组例数：30000例。

[p=22, null, left]（二）入组标准

[p=22, null, left]1、临床诊断慢性乙型肝炎；

[p=22, null, left]2、年龄18-60岁；

[p=22, null, left]3、NAs治疗1年以上，目前HBsAg≤1500 IU/ml 、HBeAg阴性且HBV DNA＜100 IU/ml；

[p=22, null, left]4、无干扰素治疗禁忌症、愿意接受PEG-IFN治疗者并签署知情同意书。

[p=22, null, left]（三）排除标准

[p=22, null, left]1、干扰素过敏者；

[p=22, null, left]2、ALT 大于10倍正常值上限，总胆红素大于2倍正常值上限；

[p=22, null, left]3、肝硬化失代偿期，或曾经出现过肝硬化失代偿者；

[p=22, null, left]4、外周血白细胞数和/或血小板数低于正常值下限者；

[p=22, null, left]5、存在严重的重要脏器如心血管、肺、肾、脑病变者及眼底病变者；

[p=22, null, left]6、合并自身免疫性疾病、精神病、糖尿病、甲状腺功能异常（亢进或低下）者；

[p=22, null, left]7、确诊或疑似肝癌及其他恶性肿瘤者；

[p=22, null, left]8、器官移植术后或准备行器官移植者；

[p=22, null, left]9、正在使用免疫抑制剂者；

[p=22, null, left]10、妊娠或计划2年内妊娠者；

[p=22, null, left]11、酗酒或药瘾者；

[p=22, null, left]12、合并艾滋病毒感染者；

[p=22, null, left]13、主管医生认为存在其他不宜使用干扰素情况。

[p=22, null, left]三、治疗方法及剂量调整策略

[p=22, null, left]（一）治疗方案

[p=22, null, left]医生根据患者情况选择以下三种方案之一进行治疗（参见图1 Peg-IFNα-2b治疗RGT路线图）。

[p=22, null, left]1、干扰素单药治疗：停用NAs，序贯Peg-IFNα-2b单药治疗。

[p=22, null, left]2、短程联用后序贯干扰素：NAs（替比夫定除外）+Peg-IFNα-2b治疗12周后改Peg-IFNα-2b单药治疗。

[p=22, null, left]3、全程联用：全程NAs（替比夫定除外）+Peg-IFNα-2b联合治疗。

[p=22, null, left]（二）Peg-IFNα-2b使用方法

[p=22, null, left] 180μg 或135μg（视病人耐受情况确定），皮下注射，每周1次。

[p=22, null, left]（三）疗程

[p=22, null, left]疗程48-96周或更长，根据患者HBsAg应答情况及患者耐受性个体化调整Peg-IFNα-2b疗程或更改治疗方案。间隔至少1个月两次检查证实HBsAg阴转（＜0.05 IU/ml）者停药观察。

[p=22, null, left]（四）干扰素剂量调整

[p=22, null, left]因干扰素副作用需要调整剂量者，参考中国《聚乙二醇干扰素α治疗慢性乙型肝炎专家共识》及《干扰素副作用处理流程》（附录1）中相关部分处理。

[p=22, null, center]NAs经治1年以上 [p=22, null, center]HBsAg≤1500 IU/mL，HBeAg阴性且 HBV DNA＜100 IU/ml

[p=22, null, center]疗程48～96周或更长 [p=22, null, left]ü  至少每12周检测HBsAg/抗-HBs、HBeAg/抗-HBe、HBV DNA（0、12、24、36、48…96…周） [p=22, null, left]ü  监测副作用，必要时调整剂量 [p=22, null, left]ü  关键时间点留取备用血清

[p=22, null, center]根据HBsAg滴度决定是否继续Peg-IFN治疗 [p=22, null, center]或改用NAs治疗或停药观察

[p=22, null, left]前12周联用NAs治疗后序贯Peg-IFN单药治疗

[p=22, null, center]HBsAg未清除

[p=22, null, center]HBsAg清除 [p=22, null, center]（间隔至少1个月两次检查）

[p=22, null, center]停药随访

[p=22, null, left]全程Peg-IFN+NAs

[p=22, null, center]选择一种治疗方案

[p=22, null, left]序贯Peg-IFN单药治疗

[p=22, null, left](基线HBsAg< 1500 IU/mL的患者更能从延长疗程获益)

[p=22, null, left]图1. Peg-IFNα-2b治疗RGT路线图

[p=22, null, left]四、随访

[p=22, null, left] 随访时间点：治疗期间自基线起每4~12周随访1次。停药后长期随访。视病人耐受性安排不定期随访。（详见附录三）。

[p=22, null, left]    随访窗口期：±7天。

[p=22, null, left]随访内容：

[p=22, null, left]ü  记录自上次随访至今出现的症状、体征、用药的变化，不良事件（AE）和严重不良事件（SAE）。报告SAE。

[p=22, null, left]ü  进行相关检查：至少每月检测血常规1次，视具体情况调整检查频率。至少每12周评价一次HBsAg/抗-HBs、HBeAg/抗-HBe、HBV DNA、抗-HBc、ALT/AST、血肌酐、胆红素、甲状腺功能、空腹血糖等。每6个月检查AFP和肝脏B超。有条件的单位每24周一次肝脏瞬时弹力测定。

[p=22, null, left]ü  留取备用血清。

[p=22, null, left]ü  预约下次随访时间。。

[p=22, null, left]ü  及时上传病历和检查资料。

[p=22, null, left]五、检测方法

[p=22, null, left]（一）检测方法

[p=22, null, left]ü  HBsAg定量：罗氏全定量法。

[p=22, null, left]ü  乙肝“两对半”：罗氏电化学发光法。

[p=22, null, left]ü  HBV DNA定量：罗氏Cobas Taqman 实时PCR定量。

[p=22, null, left]ü  其他生化及AFP、肝脏B超、肝瞬时弹力成像等检查在当地医院常规进行。

[p=22, null, left]（二）外送血样检测

[p=22, null, left]ü  本单位具备检测本项目要求HBsAg定量、HBV DNA的高灵敏检测方法，仅需留取备用血清，不需外送检测。

[p=22, null, left]ü  如本单位不具备本项目要求检测HBsAg定量、HBV DNA高灵敏检测方法，需留取血清样本外送至当地其他具备检测条件的单位检测（参见外送标本检测流程）。

[p=22, null, left]六、数据采集时间点

[p=22, null, left]采集关键时间点：干扰素治疗（0周）、治疗期间每12周1次，停药后12周、24周、36周、48周后每12-24周1次。停药后长期随访，至少随访至干扰素停药后48周。

[p=22, null, left]七、疗效和安全性评价指标

[p=22, null, left]ü  主要疗效指标：干扰素治疗48周、96周HBsAg转阴及HBsAg血清转换的比例。

[p=22, null, left]ü  次要疗效指标：干扰素治疗24周、48周、96周HBsAg水平较干扰素治疗基线下降的幅度、HBeAg血清转换的比例、HBV DNA较基线下降幅度及低于检测下限的比例。

[p=22, null, left]ü  安全性指标：症状、体征、血常规、AFP、血糖、甲状腺功能、肾功能、抗核抗体测定及B超、肝硬化和肝癌发生率、病死率等。

[p=22, null, left]八、备用血样采集

[p=22, null, left]ü  示范基地的患者于干扰素治疗评价的关键时间点（每12周）0周、24周、48周、72、96周… 、治疗结束时、停药后随访24周、48周时留取全血10ml（备用血清3~5ml）。治疗过程中留取1次血细胞1份。

[p=22, null, left]ü  不具备本项目要求检测方法检测HBV DNA和HBsAg、HBeAg定量的单位，干扰素治疗0周、12周、24周、48周、72周、96周… …停药时、随访24周、48周、以及本单位现有方法检测HBsAg阴性的任何周数，留取血清（抽血量普通管5ml全血，PCR管5ml全血）批量外送检测，检测费用自理。

[p=22, null, left]九、病例入库流程

[p=22, null, left]（一）示范基地负责人及病例分配：（另定）

[p=22, null, left]（二）入库方式

[p=22, null, left]ü  医生确定患者入库及治疗方式，签署知情同意书、填写原始病历资料、留取血样。上传原始数据。请务必保留原始资料备查。

[p=22, null, left]ü  助手录入资料

[p=22, null, left]ü  核实数据

[p=22, null, left]十、成果

[p=22, null, left]ü  项目示范单位依据有效入组例数体现论文排名 。

[p=22, null, left]ü  项目参与单位对本单位入组病例资料有优先享用权，但需经学术委员会同意。

[p=22, null, left]附录1. 干扰素副作用处理流程

[p=22, null, center]干扰素副作用处理流程--1

[p=22, null, left]干扰素治疗第1周、第四周复查血常规、肝肾功能 [p=22, null, left]治疗期间每月复查血常规、肝肾功能，每3个月复查病毒学指标、甲状腺功能、血糖、抗核抗体

[p=22, null, left]1.流感样症候群

[p=22, null, left]轻微，低中度热

[p=22, null, left]饮水，物理降温

[p=22, null, center]症状严重，高热

[p=22, null, center]解热镇痛药

[p=22, null, center]2.骨髓抑制

[p=22, null, left]一过性

[p=22, null, left]观察，定期复查

[p=22, null, center]WBC<1.5E9/L [p=22, null, center]NEUT<0.75E9/L [p=22, null, center]PLT<50E9/L

[p=22, null, center]减量，粒细胞集落刺激因子（G-CSF）治疗，每1-2周复查

[p=22, null, center]WBC<1.0E9/L [p=22, null, center]NEUT<0.5E9/L [p=22, null, center]PLT<25E9/L

[p=22, null, center]停药

[p=22, null, left]3.精神异常

[p=22, null, left]轻度情绪改变

[p=22, null, left]心理科评估

[p=22, null, center]重度抑郁、焦虑、自杀倾向

[p=22, null, center]停药

[p=22, null, left]密切观察，必要时心理科用药

[p=22, null, left]4.肝功能异常

[p=22, null, left]轻度，ALT<10ULN [p=22, null, left]TB<2ULN

[p=22, null, left]继续治疗，密切观察

[p=22, null, left]中重度  ALT>10ULN， [p=22, null, left]TB<2ULN

[p=22, null, center]暂停干扰素，护肝治疗，1-2周后复查继续评估是否继续干扰素

[p=22, null, left]肝功能失代偿（TB>2ULN,PT明显延长） [p=22, null, left]肝衰竭

[p=22, null, center]停药

[p=22, null, center]干扰素副作用处理流程--2

[p=22, null, left]干扰素治疗第1周、第四周复查血常规、肝肾功能 [p=22, null, left]治疗期间每月复查血常规、肝肾功能，每3个月复查病毒学指标、甲状腺功能、血糖、抗核抗体等

[p=22, null, left]5.甲状腺功能异常

[p=22, null, left]甲亢

[p=22, null, left]无症状

[p=22, null, left]密切观察

[p=22, null, left]症状明显

[p=22, null, left]停药并转至内分泌科

[p=22, null, left]甲减

[p=22, null, left]治疗甲减的同时继续干扰素治疗

[p=22, null, left]6.消化系统反应

[p=22, null, left]轻度恶心、食欲不振

[p=22, null, left]严重消化道反应、明显消瘦

[p=22, null, left]观察，对症治疗

[p=22, null, left]减量或停药

[p=22, null, left]7.皮肤反应

[p=22, null, left]轻度皮疹、脱发

[p=22, null, left]严重皮疹

[p=22, null, left]观察，对症治疗

[p=22, null, left]减量或停药

[p=22, null, left]8.肾脏损害

[p=22, null, left]轻度蛋白尿

[p=22, null, left]观察

[p=22, null, left]重度蛋白尿，肌酐升高

[p=22, null, left]减量或停药

[p=22, null, left]9. 诱导产生自身抗体和自身免疫性疾病，如糖尿病、银屑病、SLE、类风湿性关节炎等

[p=22, null, left]停药

[p=22, null, left]10.出现心脏并发症、间质性肺炎、视网膜出血、听力受损等其他少见并发症

[p=22, null, left]停药

[p=22, null, left]                               中国肝炎防治基金会

[p=22, null, left]                                  2018年4月17

---

[p=22, null, left]报送：刘晓峰副主席兼理事长，副理事长、秘书长。

---

[p=22, null, left]抄送：中山大学附属第三医院，厦门特宝生物工程股份有限公司，上海艾莎信息科技有限公司。

---

[p=22, null, left]电话：010-56250879  传真：010-63036551  邮箱：[email protected]