ALT正常的慢性乙型肝炎抗病毒治疗策略

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【摘要】：ALT是临床上用于反映肝组织损伤最敏感的生化指标之一。通常认为ALT水平正常的HBV感染者处于免疫耐受状态，肝组织病理无或仅有轻度的炎症，则无需抗病毒治疗。然而ALT水平正常的慢性HBV感染者并非始终处于免疫耐受状态，疾病可隐匿进展为慢性乙型肝炎（CHB），甚至肝硬化、肝细胞癌。因此，ALT水平正常的CHB抗病毒治疗一直是临床研究的热点。主要从ALT与CHB肝组织炎症的关系和ALT水平正常的CHB抗病毒治疗时机等方面进行了阐述。
【Abstract】：Alanine aminotransferase (ALT) is one of the most sensitive biochemical parameters used to reflect the degree of liver injury. It is generally believed that patients with hepatitis B virus (HBV) infection and a normal ALT level are in the immune tolerance state, and no antiviral therapy is required in patients without liver inflammation or those with mild liver inflammation. However, these patients are not always in the immune tolerance state, and the disease can insidiously progress to chronic hepatitis B (CHB), liver cirrhosis, and even hepatocellular carcinoma. Therefore, antiviral therapy for CHB patients with normal ALT has always been a hot topic of clinical research. This article elaborates on the association between ALT and liver inflammation in CHB patients and the timing of antiviral therapy for CHB patients with normal ALT.
【关键字】：肝炎, 乙型, 慢性; 丙氨酸转氨酶; 临床方案
【Key words】：hepatitis B, chronic; alanine transaminase; clinical protocols
【引证本文】：DING Y, DOU XG. Antiviral therapeutic strategies for chronic hepatitis B patients with a normal alanine aminotransferase level［J］. J Clin Hepatol, 2018, 34(5): 926-929. (in Chinese) 丁洋， 窦晓光. ALT正常的慢性乙型肝炎抗病毒治疗策略［J］. 临床肝胆病杂志, 2018, 34(5): 926-929.

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划重点：
ALT正常的不一定没有事。
ALT水平正常的CHB抗病毒治疗一直是临床研究的热点

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ALT正常的慢性乙型肝炎需要抗病毒治疗吗？怎么治疗？
来源：临床肝胆病杂志2018-05-10
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作者：丁洋 窦晓光 中国医科大学附属盛京医院感染科

导读：慢性乙型肝炎（CHB）患者的肝细胞损伤并非由HBV直接引起，肝组织的炎症和纤维化反应是因机体的免疫损伤所致。反映肝脏炎症最直接、敏感和经济的指标是ALT，ALT水平升高提示肝组织出现炎症反应。因此，我国和国际的CHB 防治指南均推荐：CHB 抗病毒治疗时机除HBV DNA阳性外，ALT应升高超过2倍正常值上限（ULN）。然而ALT水平正常并不一定说明肝组织无炎症反应，且ALT结果也不能直接反映肝纤维化程度。ALT水平正常的慢性HBV感染者可隐匿进展为CHB，甚至发展为肝硬化、肝细胞癌（HCC）。因此，在临床上对于一部分ALT水平正常的CHB 患者可能仍需抗病毒治疗。

一、ALT与CHB肝组织炎症的关系

由于HBV可以介导肝脏炎症反应，因此CHB患者需要进行抗病毒治疗。肝细胞损伤和炎症反应可导致肝纤维化，炎性因子诱导肝星状细胞活化，继而分泌大量的细胞外基质，导致肝纤维化。ALT主要存在于肝细胞的细胞浆中，是肝脏代谢最主要的酶，是肝脏炎症活动的直接指标。ALT水平不同程度的升高提示肝组织出现炎症反应。在疾病的恢复期，随着炎症的逐渐消失，ALT 水平也会逐渐恢复正常。

既往根据机体对HBV的不同免疫状态，将慢性HBV感染自然史进行临床分期：免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低复制期（免疫控制期）和再活动期。根据HBeAg的状态，2017年欧洲肝病学会CHB 临床实践指南将慢性HBV感染自然史的临床分期更改为：HBeAg阳性慢性HBV感染、HBeAg阳性CHB、HBeAg阴性慢性HBV感染以及HBeAg阴性CHB。HBeAg阳性/阴性CHB对应的是慢性HBV感染的免疫清除期和再活动期，表现为ALT水平升高、肝组织病理可见明显的炎症和纤维化。对于免疫耐受期和非活动或低复制期（免疫控制期）的慢性HBV感染者，绝大多数ALT水平正常患者的肝组织仅有轻微炎症和纤维化，由于疾病进展慢，发生肝硬化和HCC的风险低，治疗的应答率低且作用不持久，一般不予抗病毒治疗。

笔者对346例慢性HBV感染者（包括ALT≥2×ULN 88 例和ALT＜2×ULN 258 例）行肝组织病理学检查发现，48.8%的患者存在明显的肝组织炎症（G≥2 级），其中ALT≥2×ULN 组有68.2%的患者存在明显的肝组织炎症，而ALT＜2×ULN 组有42.2%的患者存在明显的肝组织炎症。因此，ALT与肝脏炎症并不总是呈平行关系，ALT水平正常并不一定代表肝组织没有炎症。ALT水平正常的慢性HBV感染者也可能已经进入了免疫清除期，当肝细胞损伤后，释放入血的ALT会很快失去活性，ALT不会持续在较高水平。因此，动态监测血清ALT水平是必要的，一次ALT水平正常不能武断地判断肝组织没有炎症。部分慢性HBV感染者的肝脏炎症并不严重，ALT水平正常，但肝纤维化非常明显，临床可见ALT水平长期处在正常范围内却隐匿性进展为肝硬化，甚至HCC的病例。对ALT水平正常、HBeAg阳性/阴性的CHB行肝组织病理学检查发现，30%～50%的患者存在明显纤维化，但炎症较轻。提示ALT虽然是肝脏炎症的敏感指标，但不能反映全部肝组织的病理改变，尤其是肝组织纤维化及其进展程度。也有研究认为，肝组织病理出现明显炎症，但ALT水平正常或＜2×ULN是由于既往将ALT的ULN设置较高所致，建议调整ALT的ULN为：男性≤30U/L，女性≤19 U/L。

总之，ALT是反映肝脏炎症活动的直接指标，对于ALT水平升高的CHB患者应抗病毒治疗。但ALT作为临床抗病毒治疗指标也存在一定的局限性，ALT水平正常的CHB患者也可能存在明显的炎症或纤维化，需要系统评估决定是否抗病毒治疗。

二、ALT水平正常的CHB 抗病毒治疗时机

ALT水平正常的慢性HBV感染者的抗病毒治疗时机，主要考虑以下2个方面：

➤（1）处于免疫耐受期慢性HBV感染者，虽然HBV DNA水平高，但肝组织并无或仅有轻微炎症，因此不需要抗病毒治疗；

➤（2）由于现有的抗病毒药物——无论是干扰素还是核苷和核苷酸类药物的临床试验均显示，免疫耐受期（HBV DNA高载量且ALT＜2×ULN）患者的抗病毒治疗效果较差。

因此，我国《慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）》不建议ALT 水平正常的慢性HBV感染者抗病毒治疗，只有当肝活组织检查证实存在明显的炎症或纤维化时，才予抗病毒治疗。在临床上，由于患者的年龄、HBV感染时间、肝硬化和HCC 家族史、HBsAg定量、HBeAg状态等方面的不同，反映肝脏疾病的严重程度不能仅仅依靠HBV DNA及ALT 水平，而有创性肝活组织检查不能普遍开展，导致临床医师决定ALT 水平正常的CHB 抗病毒治疗时机较为困难。

1. 年龄和HBV感染时间　

年龄是肝脏疾病进展的独立危险因素。我国慢性HBV感染多为母婴传播或幼年期感染，年龄决定了HBV的感染时间。ALT水平正常的慢性HBV感染者，年龄越大，肝组织出现明显病理改变的概率越大，应高度重视慢性HBV感染者的年龄。ALT 水平正常、HBeAg阳性的慢性HBV感染者中，年龄超过30 岁的患者伴Ⅱ级以上的炎症或纤维化的可能性更大，更加迫切需要肝穿刺病理组织学评估。因此，我国《慢性乙型肝炎防治指南（2015 年更新版）》指出，ALT水平持续正常，年龄＞30 岁，伴有肝硬化或肝癌家族史，建议行肝穿刺活组织病理检查或无创性检查明确肝纤维化情况后给予抗病毒治疗。2017年欧洲肝病学会CHB临床实践指南中指出，ALT水平持续正常、HBV DNA高载量的HBeAg阳性患者，若年龄＞30岁，无论肝组织学严重程度如何，可考虑治疗。

2. HBeAg状态　

HBeAg是HBV表达的一种非颗粒性分泌型蛋白，不参与HBV的包装、传染和复制，但具有免疫调节作用。HBeAg阳性的慢性HBV感染者，免疫耐受期多表现为ALT水平正常和HBV DNA高载量。而HBeAg阴性者，即使ALT水平正常，也很少是免疫耐受状态，其肝脏存在明显的炎症和纤维化，HBeAg清除是免疫反应的结果。因此对于ALT水平正常的CHB，若HBV DNA阳性但HBeAg阴转，则可能代表该患者已进入免疫清除期，应考虑抗病毒治疗。

3. HBsAg 定量　

有研究显示，大多数免疫耐受期慢性HBV感染者的HBsAg＞10^5 IU/ml，而进入免疫清除期患者的HBsAg 会处于相对较低的水平（10^3～10^4IU/ml），因此临床医师可通过HBsAg定量判断患者是否已进入免疫清除期，结合HBV DNA水平、HBeAg状态和HBsAg定量考虑是否给予抗病毒治疗。

4. HBV DNA定量　

HBV DNA水平是反映HBV复制的标志。Chen等报道在ALT 水平正常或稍升高的慢性HBV感染者中，低水平HBV DNA较易发生肝组织的明显炎症和纤维化。因此，HBV DNA呈波动或相对较低水平的患者，可能已经进入免疫清除期，应给予抗病毒治疗。

5. 瞬时弹性成像（TE）　

TE具有无创性、操作简便、重复性好的特点，对于诊断轻度肝纤维化和进展性肝纤维化或早期肝硬化有重要的临床意义。对于ALT 水平正常的慢性HBV感染者，肝硬度测定值（LSM）≥12.0 kPa诊断为肝硬化，LSM≥9.0 kPa诊断为进展性肝纤维化，LSM 6.0～9.0 kPa者如果结合病毒和血清学指标仍然无法确定是否应该治疗，应考虑肝穿刺活组织检查。但值得注意的是，肥胖、肋间隙大小和操作者的经验等可能影响TE测定准确性，肝脏炎症程度、胆汁淤积以及脂肪变性等可能影响LSM。对于ALT水平正常的CHB，LSM动态监测可尽早发现肝纤维化，并可适时行肝活组织检查。

6. 肝硬化和HCC家族史　

肝硬化和HCC家族史也是行抗病毒治疗需要考虑的重要因素，特别对于男性患者。代偿期或失代偿期肝硬化患者只要检出HBV DNA即需治疗，无论其ALT水平如何。有明确的HCC 家族史、ALT水平正常、HBeAg阳性或阴性的慢性HBV感染者，只要检出HBV DNA便应尽早行抗病毒治疗，目的在于降低HBV相关HCC 的发生。

三、小结

ALT水平正常的CHB 抗病毒治疗一直是临床研究的热点。在临床上，需要正确评价ALT水平正常与肝脏炎症的关系，对ALT水平正常CHB 抗病毒治疗时机的选择应考虑多方面因素。年轻且处于免疫耐受期的慢性HBV感染者和肝组织轻微炎症或纤维化患者，可以等待治疗；年龄＞30岁或HBeAg阴性CHB患者应定期监测，必要时行肝组织病理学检查明确肝脏炎症和纤维化情况以决定是否接受抗病毒治疗；肝硬化或HCC家族史患者，若HBV DNA阳性即需抗病毒治疗。对于ALT水平正常CHB 患者抗病毒治疗药物的选择与ALT≥2×ULN 的CHB 患者一致，一线用药包括聚乙二醇干扰素、恩替卡韦和替诺福韦酯。发现反映肝脏炎症新的标志物、研发抗病毒新药和判断ALT水平正常CHB 抗病毒治疗的疗效等仍需要进一步研究探索。

来源:丁洋,窦晓光, ALT正常的慢性乙型肝炎抗病毒治疗策略[J].临床肝胆病杂志,2018,34(5):926-929.

遥望曙光

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