有望攻克慢性乙肝？RNAi疗法显著降低乙肝表面抗原

齐欢畅

有望攻克慢性乙肝？RNAi疗法显著降低乙肝表面抗原
更新时间：2018-4-15    作者：佚名    文章来源：药明康德 　点击次数:517
　　有望攻克慢性乙肝？RNAi疗法显著降低乙肝表面抗原
　　日前，Arrowead Pharmaceuticals公司在欧洲肝脏研究学会（European Association for the Study of the Liver，EASL）2018年国际肝脏大会（The International Liver Congress 2018）上发布了该公司治疗乙型肝炎病毒（HBV）感染的RNAi疗法ARC-520的临床试验结果。数据表明，ARC-520与治疗乙肝的标准疗法相结合，可以显著降低并且长期抑制患者的乙肝表面抗原水平（HBsAg）。
　　慢性乙肝病毒感染是世界上最常见的严重肝脏感染，在世界范围内有4亿名患者。虽然很多慢性乙肝患者没有明显症状，但是他们仍然会生成高水平的病毒DNA和抗原。长期持续的抗原表达会导致炎症和细胞坏死，从而引发肝硬化和肝癌。乙肝是80%原发性肝癌的原因。
　　目前对慢性乙肝的标准疗法为口服核苷酸/核苷类似物（nucleotide/nucleoside analogs，NUCs）或干扰素注射。NUCs虽然耐受性很好，但是患者如果停止服药，病毒复制会迅速再度升高，这意味着他们需要一生都服用药物。开发出能够在一次治疗后长期抑制病毒复制的创新疗法是患者和研究人员的共同期望和目标。
　　Arrowhead公司开发的ARC-520疗法是一种利用RNAi技术治疗慢性乙肝的创新疗法。ARC-520能够靶向HBV在肝细胞中形成的共价闭合环状DNA（covalently closed circular DNA，cccDNA）产生的mRNA，从而降解病毒mRNA，减少病毒复制的可能。
　　▲RNAi是指一种天然的细胞机制，称为RNAi的短寡核苷酸分子触发沉默基因表达并调节蛋白质的产生。（图片来源：Arrowead Pharmaceuticals官方网站）
　　这次公布的数据来自名为Heparc-2001的多剂量延伸临床试验。在这项研究中，8名慢性乙肝患者（5名HBeAg阴性，3名HBeAg阳性）在每日接受标准疗法entecavir（ETV）的同时，每隔4周接受剂量为4毫克/公斤体重的ARC-520注射。有的患者最多接受了9次ARC-520治疗。患者在接受最后一次ARC-520治疗之后继续使用ETV。研究人员定期检查他们体内乙肝病毒DNA、RNA和抗原水平。在ARC-520治疗停止后，这些参数被追踪检查了12个月。
　　试验结果表明：
　　1）ARC-520疗法在一名HBeAg阴性患者中完全清除了血液中的HBsAg
　　2）一次ARC-520治疗与ETV结合能够将降低HBsAg的效果维持44周
　　3）多次ARC-520治疗能够进一步降低HBsAg水平，最多能够将HBsAg水平降低5.3log10
　　4）ARC-520疗法在2名HBeAg阳性和2名HBeAg阴性患者身上激发持续的宿主免疫反应，这同时造成患者ALT水平轻度升高
　　ARC-520疗法在患者中引发的副作用都属于轻度副作用，最常见的副作用为低烧和轻度类似流感的症状。
　　治愈慢性乙肝的关键在于引发持续的宿主反应，而这项试验的结果表明，ARC-520疗法在治疗终止之后仍然可以维持对HBV的疗效，这意味着基于RNAi技术的ARC-520疗法能够激发持续性的利于控制HBV的宿主反应。
　　ARC-520疗法是Arrowhead公司的上一代抗乙肝病毒疗法。目前，该公司治疗慢性乙肝的最新疗法ARO-HBV正在临床1/2期试验中接受检验。ARO-HBV使用该公司独创的靶向RNAi分子技术（Targeted RNAi Molecule，TRiM），而且它能够靶向HBV在肝脏细胞中表达的所有类型的mRNA。有理由相信，ARO-HBV在临床试验中将会有比ARC-520更出色的表现。
　　我们对这些新疗法的后续进展拭目以待，希望人类离攻克乙肝越来越近。
　　参考资料：
　　[1] Arrowhead Pharmaceuticals Presents ARC-520 Clinical Data at The International Liver Congress™
[2] Arrowhead Pharmaceuticals官网

齐欢畅

乙肝新型RNAi疗法公布2期试验结果

来源：药明康德　2017-09-30 A- A+
Arrowhead Pharmaceuticals近日宣布了RNA干扰疗法ARC-520在乙肝患者中的2期临床试验结果，以及在患有慢性乙肝的黑猩猩中的补充试验结果。ARC-520是一种前代治疗慢性感染乙型肝炎病毒（HBV）的RNAi疗法。试验结果表明，整合到宿主基因组中的HBV DNA是乙肝病毒表面抗原（HBsAg）的一个未被重视的来源，而HBsAg正是与慢性感染乙肝病毒有关的关键蛋白质。

在许多患者中，整合型HBV DNA似乎是HBsAg的主要来源。这个发现拓展了对宿主相互作用和HBV的理解，并且可能对未来试验的设计方面，以及针对治疗慢性HBV的新疗法研究终点的期望有重要意义。这些研究数据被发表在了《Science Translational Medicine》上。
乙肝是一种影响广泛的肝脏疾病。目前，全世界范围有4亿人患有慢性乙型肝炎，每年有超过78万人死于乙型肝炎并发症，包括肝硬化和肝癌。中国是一个乙肝感染大国，全国至少有1亿慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者，而且乙肝发病率还在持续上升。然而，目前患者能使用的乙肝治疗手段却相对有限。目前的慢性乙型肝炎药物以抑制病毒复制为主，但很少可以彻底治愈。因此，无论是患者还是业界，都热切期盼能有全新的乙肝新药上市。发展治疗乙肝的疗法已经成为重中之重。
在这篇论文中，几个独立的证据都可以证明，HBsAg不仅来自附加型共价闭合环状DNA（cccDNA）微染色体，而且来自整合入宿主基因组的HBV DNA产生的转录物，后者是HBeAg阴性黑猩猩中大量产生HBsAg的来源。文章据此推测，HBeAg阴性和NUC（Nucleos(t)Ide Analogs）疗法经历的患者也可能是HBsAg的来源之一。

▲Bruce D. Given博士（图片来源：Arrowhead公司官网）
Arrowhead公司首席运营官兼研发主管Bruce D. Given博士表示：“Arrowhead针对ARC-520和ARC-521的多项临床研究经验，以及已经完成的广泛非临床研究，都为我们提供了宝贵的见解，用来指导后续药物ARO-HBV的研发路径。ARO-HBV是利用公司下一代靶向RNAi分子（TRiM™）平台来治疗慢性HBV患者的新疗法。我们认为，HBV的长期免疫控制，需要从整合DNA和cccDNA中减少HBsAg的数量，这也是ARO-HBV要完成的作用。重要的是，《Science Translational Medicine》中所述的研究结果显示，除了HBsAg之外，其他病毒抗原和病毒DNA也出现了减少。ARC-520和ARC-521的研究数据表明，像ARO-HBV等RNAi疗法，可以作为治疗慢性HBV的基石治疗。因为它可以直接抵抗HBV病毒的所有产物，并具有与其他药物协同作用的能力。”

▲RNAi疗法平台原理（图片来源：Arrowhead公司官网）
“这是一个重要的发现，对该研究领域具有广泛的影响。以前我们认为，病毒蛋白的产生仅依赖于病毒cccDNA的转录。现在经研究发现，整合HBV DNA是产生不依赖于病毒复制的循环HBsAg的一种手段，这可能有助于持续抑制免疫系统，并允许持续的病毒体生成，”研究的主要作者Christine I. Wooddell博士说：“只有几个含有cccDNA的细胞能够在摆脱免疫监督的情况下保持慢性感染。因此，只有HBsAg的完全免疫控制可以防止治疗过后的二次感染，最终得到功能上的治愈。”
*声明：本文由入驻新浪医药新闻作者撰写，观点仅代表作者本人，不代表新浪医药新闻立场。
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齐欢畅 发表于 2018-5-1 16:57
乙肝新型RNAi疗法公布2期试验结果

来源：药明康德　2017-09-30 A- A+

rnai疗法有希望。今后还需更多数据

遥望曙光

好期待！

齐欢畅

rnai技术是一个大平台，很多疾病都将通过这个平台技术得以治愈。

齐欢畅

赛诺菲和Alnylam向EMA提交全球首个RNAi药物上市申请
来源：新浪医药新闻2017年12月19日 15:58评论0:
12月18日，赛诺菲旗下专业化业务单元Sanofi Genzyme与美国RNAi（RNA干扰）药物领先开发商Alnylam Pharmaceuticals表示，双方已经向欧盟EMA提交了patisiran的上市许可申请（MAA）。patisiran是一款靶向运甲状腺素蛋白（TTR）的用于治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（hATTR amyloidosis）成人患者的RNAi疗法。Patisiran在此前得到了EMA的加速审评认定，这将使得该药物的审评事件由210天缩短到150天。

赛诺菲和Alnylam向EMA提交全球首个RNAi药物上市申请

Alnylam公司TTR项目副总裁兼总经理Eric Green表示：“这次patisiran向EMA提交的上市申请，是公司又一次重要的里程碑事件，也是将RNAi疗法用于到hATTR淀粉样变患者治疗的关键一步。基于APOLLO研究的试验结果，我们相信patisiran将会成为hATTR淀粉样变患者的标准治疗药物。我们非常期待在药物审评期间同EMA以及CHMP进行合作。”

赛诺菲和Alnylam向EMA提交全球首个RNAi药物上市申请

赛诺菲公司罕见病治疗领域药物开发负责人Rand Sutherland博士表示：“hATTR淀粉样变患者的治疗选择非常有限。通过这次MAA申请提交，我们离patisiran在欧洲上市以及实现我们为全球患者带来RNAi治疗的愿景更近了一步。”

遗传性hATTR淀粉样变性是由TTR基因突变导致的一种可遗传的退行性致命疾病，发病率和死亡率很高，全球约有5万名患者，这些患者的平均寿命为2.5-15年。

12月12日，Alnylam表示已经完成了该RNAi药物在美国FDA的新药注册申请工作。Sanofi Genzyme目前正在为日本、巴西和其他国家的新药上市准备注册申请文件，预计在2018年上半年完成提交工作。在监管部门批准之后，Alnylam将负责patisiran在美国、加拿大和西欧的商业化工作，Sanofi Genzyme则负责该药在全球其它国家的销售任务（包括欧盟的某些中欧和东欧国家）。

RNAi技术在20年前才被发现，该领域杰出贡献者斯坦福医学院的Andrew Z. Fire和麻省大学医学院的Craig C. Mello在2006年获得诺贝尔生理学或医学奖。RNAi药物开发经历了一条漫长而曲折的道路才能达到这一步，Alnylam公司成立之初就在进行RNAi药物patisiran的研发，Ionis公司则是另一家专注于RNAi的专业化公司。