【新药进展】全球乙肝新药进展（更新至2018年5月）

齐欢畅

有空请大家把清单里所有的药物都详细的情况转载到贴子里，方便大家关注进度，可好？

newchinabok

齐欢畅 发表于 2018-4-21 20:05
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贴子可以沉下去，自己弄个收藏夹，不就解决了吗。

齐欢畅

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fengjieyufu

鼓舞人心

齐欢畅

好消息！ContraVir在研乙肝新药TXL临床试验在英国获得批准

暗巷点灯
百家号01-0510:30
专注于靶向抗病毒治疗开发和商业化的生物制药公司ContraVir(NASDAQ: CTRV)近日宣布，关于公司在研乙肝新药TXL的制剂临床优化方案的临床试验申请已经获得英国药品和保健品监管署(MHRA）批准。此举意味着该药走向未来的临床应用又向前迈进了一步，这也是目前所知最接近3期临床的在研乙肝新药之一。

早在今年早期，ContraVir公司便已宣布完成了一项在健康成人进行的 Phase 1期多剂量研究，以及一项在慢乙肝患者进行的头对头 Phase 2a期研究，该Phase 2a期研究是跟吉利德公司的替诺福韦（Viread）进行比较，用药疗程为 28天。已经成功的实现了第一代制剂 TXL的概念验证，ContraVir此刻正在开发 TXL的二代制剂，旨在进一步优化其新型，肝靶向前药替诺福韦的药理特征。从这一项目获得的数据将会驱动对 TXL的继续临床开发，并支持以更低药物剂量实现更强作用的目标，甚至是更强的抗病毒潜力的潜能，同时维持血液中循环替诺福韦更低的浓度，以最小化Viread所见的骨和肾毒性风险。
ContraVir预计在本月底之前在英国纳入并完成其第一名患者的首次用药工作。 ContraVir首席执行官James Sapirstein表示：“我们期待着报告我们的进展情况，因为我们的团队致力于将TXL建立作为一种有效和安全的功能性治愈的潜在骨干。这是另一个伟大的里程碑，因为在欧洲获得的这项关键性批准将允许加快优化我们的新制剂，并进一步在临床区分TXL。”关于在研乙肝新药TXL替诺福韦[ Tenofovir exalidex ，TXL，以前也称为CMX157 ]是抗病毒药物替诺福韦的高强效前药。

替诺福韦是Vemlidy (tenofovir alafenamide)和 Viread (tenofovir disoproxil fumarate)的活性化合物。TXL的新型肝靶向前药结构能使全身循环水平替诺福韦降低，从而具有降低肾和骨副作用的可能性。ContraVir已完成 TXL的一项 Phase 2a期临床试验，在该项试验中HBV感染受试者施用的剂量高达100mg，持续用药28天，并且现在在对药物制剂进行优化以进一步增强药物递送。迄今为止，TXL已经实现抗病毒活性的临床概念证明，并表现出优异的安全性，耐受性和药代动力学特性。基于该药最好的一流潜力，ContraVir认为TXL可以成为慢乙肝治愈性联合疗法的基石。

齐欢畅

Arrowhead公司的ARO-HBV，从的临床前研究进展为I/II期研究。ARO-HBV是 Arrowhead 设计用于慢乙肝治疗的第三代皮下给药临床候产品，在啮齿动物模型中实现降低99.9%的乙肝表面抗原(HBsAg)，e抗原 (HBeAg)和HBV DNA。在非GLP大鼠探索性毒理学研究中，高达 300 mg/kg（人类预期剂量的75-100倍）未观察到临床化学物质的变化，并且没有组织病理学表明具有器官毒性。Arrowhead公司已于2017年底提交了乙肝在研新药 ARO-HBV 开展 Phase 1/2 期临床研究的申请。Arrowhead 公司总裁兼CEO Chris Anzalone 博士说到：“ARO-HBV 是设计用于沉默所有 HBV 基因产品的，包括来源于 cccDNA 和整合DNA的转录产物。我们相信ARO-HBV作为联合治疗的关键化合物，将会让机体的自然免疫攻击实现对病毒的控制并导致功能性治愈。在近期举办的 HEP DART 2017 大会上我们发布的临床数据显示，我们前一代的化合物——ARC-520在那项临床研究中，半数先前未经治的患者中实现了持续的宿主应答，这让我们相信对于 ARO-HBV 来说是个好兆头。这次提交的监管申请是显著超前于计划的，我们也很高兴在2018年期间将使用着我们靶向RNAi分子的新平台 TRiTM 的多种新型化合物推向临床试验。”

hchu

TXL与TAL有什么区别？为什么TAL已经上市了，TXL还在搞？

齐欢畅

Arbutus公布：又曝光多个有潜力在研乙肝新药

杰杰金家
百家号02-2412:21
业界领先的慢乙肝治疗方案解决公司Arbutus Biopharma Corporation (Nasdaq:ABUS)近日公布了2017财年二季度报告。
Arbutus 董事长及CEO Mark J Murray博士表示“我们的临床研发项目主要集中在降低乙肝表面抗原(HBsAg) 和乙肝病毒（HBV DNA）的复制，这些是开发拥有固定用药疗程的治愈性治疗方案的关键。我们的临床前研究继续不断的增加新的研究药物方案以拓展我们的战略，并在我们近期的候选药物——AB-506，下一代衣壳抑制剂——AB-452，新型独家HBV RNA去稳定剂——提名中收集到了非常有价值的信息，这两个都是靶向HBV 生命周期多个方面的药物。"

近期工作重点和开发项目
1）在近期的第30届国际抗病毒研究大会（(ICAR)）上发表了多个在研乙肝新药的临床前联合应用研究数据，分别是ARB-1740, AB-423的临床数据， ARB-880, ARB-1820 和 ARB-168786 的临床前研究数据，这些药物在跟聚乙二醇干扰素或恩替卡韦联合应用时表现出附加的，在某些病例还表现出协同的抗病毒效用；
2）在研乙肝新药 ARB-1467 的 Phase II 期临床队列4研究仍在继续进行，该队列的用药疗程为3个月，每两周用一次药，top-line 结果有望于今年9月公布，满足预定义的应答标准的患者将有资格接受延长9个月的治疗疗程，每月用药一次（总治疗时间为一年）。
3）ARB-1467正在进行Phase II期三联用药，多剂量研究，跟标准疗法的恩替卡韦和聚乙二醇化干扰素三联应用以进一步探索ARB-1467的潜力，并评估已经实现HBV DNA和HBsAg处于低水平的慢乙肝患者的免疫刺激作用。
4）AB-423（衣壳抑制剂）正在健康志愿者中进行Phase I期研究，预计将在2017年底前进入针对HBV患者的多剂量研究。
5）ARB-1740（RNAi药物）在Phase II期临床的队列1和队列2显示出活性，但与ARB-1467相比无明显的效力优势。 因此，Arbutus决定停止开发ARB-1740，并将继续推进ARB-1467。
6）AB-506，作为第二代衣壳抑制剂被提名进行IND能力研究。 临床前研究显示，AB-506具有相对于我们的主要衣壳抑制剂AB-423具有更具效力和更优异的药代动力学的潜力，将成为同类最佳的衣壳抑制剂。 该分子具有每日一次口服给药的潜力。 预计在2018年，AB-506将成为IND（或等值的）备案的目标。

7）AB-452，基于其强效以及其破坏HBV RNA稳定性的新型活性，将HBV RNA去稳定剂（以前称为小分子s-抗原抑制剂）AB-452提名用于IND启动研究。 该分子具有每日一次口服给药的潜力。 预计在2018年，AB-452将成为IND（或同等）申请的目标。
8）Alexion由于决定在几个研究领域（包括mRNA疗法）停止发展，因此，Alexion缔结了LNP许可协议。 该协作使得能够以更大规模改进基于mRNA的治疗剂的LNP制剂方法。
关于在研乙肝新药ARB-1740的更新
Arbutus 对ARB-1740进行了多剂量研究，以实现ARB-1467与ARB-1740的临床效能比较。患者在两个剂量组中给药，但ARB-1740在跟ARB-1467对比后没有观察到显著的效力优势。 ARB-1740 没有引起安全隐患的数据，但缺乏显著的效力优势导致公司停止开发ARB-1740，并专注于进一步投资于Arbutus更先进的RNAi药物ARB-1467。

即将到来的里程碑
2017年9月：来自初始ARB-1467 Phase II Cohort 4临床研究的Top-line结果。
3Q17：预计收到Alnylam的Patisiran（杨梅收到销售特许权使用费）的III期Top-line结果。
2017年10月：预计在2017AASLD进行多项研究结果发表演讲。
4Q17：获得AB-423在健康志愿者研究的Top-line结果。
4Q17：在HBV患者中启动AB-423 II期多次上升剂量（MAD）研究。
4Q17：开始研究长期ARB-1467给药与替诺福韦和一个疗程的聚乙二醇化干扰素联合应用，以最大限度地减少HBsAg。

齐欢畅

乙肝在研新药机制与潜力分析,下一个重磅有望五年内面世
来源：新浪   发布者：尹海华   日期：2017-08-22   今日/总浏览：10/4399
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全球大约有2.57亿乙肝（HBV）患者，近50%集中在11个国家，包括中国。与庞大和日益增长的乙肝疾病负担相对应的是，目前批准的乙肝法标准治疗方案（standard of care，SOC）仅限于核苷或核苷类似物（抑制病毒聚合酶），还有注射干扰素α（刺激免疫系统对感染的反应）。这些标准疗法只能抑制病毒而无法治愈，导致患者需要长期服药，可能面临重大副作用。因此急需创新的乙肝疗法，使患者的生活质量尽早得到改善。
今年的7月28日 “世界肝炎日”，我们为大家送上目前乙肝新药的研发管线盘点，数据显示，一些HBV单药疗法的早期结果证实具有组合治疗的潜力。但是，需要多少组合，哪些成分可以真正消除标准疗法之后的乙肝病毒残留，科学家仍在探索当中。
本文是一篇更加详细的乙肝在研新药的进展盘点，分析了全球几大主要从事乙肝药物研究的公司Arbutus，强生（Johnson & Johnson），Replico和Assembly Biosciences的研发管线和策略。令人期待的是，接下来的18个月内，这几家公司即将公布有潜力的单药疗法数据，我们有望看到单个作用机制（MOA）添加到标准疗法的试验数据出炉。同时，这些不同机制的新药可能会对更复杂的组合疗法（鸡尾酒疗法）做出贡献。让我们共同期待人类能早日在这一疾病领域取得新的突破。
抗乙肝病毒药物的作用机制
HBV病毒由核心蛋白组成的衣壳（capsid）组成，其容纳松弛的病毒DNA（relaxed viral DNA）。 一旦病毒进入肝细胞，衣壳蛋白将病毒导向宿主细胞核。衣壳驱除松弛的病毒DNA，宿主细胞的酶将其转化为cccDNA（病毒DNA的活性形式，可以转录）。转录的病毒mRNA进入细胞质转化为病毒蛋白，包括衣壳蛋白（HBcAg），HBsAg和HBV逆转录酶。HBsAg从感染的细胞中大量分泌，导致使宿主的免疫系统崩溃。


▲HBV病毒结构（图片来源：Antimicrobe.org）
核苷类似物由siRNA（silencing RNA）组成，能够直接干扰和摧毁病毒RNA，从而起到治疗的效果。SOC核苷类似物，如Gilead Sciences的Viread（替诺福韦），能减少血液中乙肝病毒的DNA，但不能根除循环DNA（cccDNA）在肝细胞中的储备；也不会对抗HBV表面抗原（HBsAg）引起的全身系统性免疫抑制。因此，一旦治疗停止或中断，病毒又会重新爆发。

▲现有乙肝抗病毒疗法的缺陷是HBV表面抗原（HBsAg）仍持续存在体内，引起全身系统性免疫抑制
（图片来源：Replicor官网）
因此，治愈乙肝需要同时从4个方面着手：抑制HBV病毒复制；抑制HBV表面抗原分泌到患者的血液中从而下调机体免疫响应；同时也需要重新唤醒/激活宿主的免疫反应，使T细胞和B细胞可以识别受感染的肝细胞；形成抑制和消除cccDNA。
Arbutus：全面进攻


Arbutus公司CSO Michael Sofia博士曾任丙肝公司Pharmasset公司的高级副总裁，该公司在2012年被Gilead以110亿美元收购。他发现并领导了Sovaldi(sofosbuvir)的药物开发，该药2013年一经上市，彻底改变了丙肝的治疗历史。

▲Michael Sofia博士为重磅丙肝药物Sovaldi的开发做出主要贡献（图片来源：iupac.org）
现在，Arbutus正在应用成功开发丙肝病毒治疗方法相同的创新思维，开发治愈乙肝的创新疗法。Arbutus已经建立了全面的研发管线，涵盖治疗乙肝病毒的四个机制，包括抗HBV病毒复制，免疫再激活和消除cccDNA。
ARB-1467是Arbutus进展最快的在研药物，这是一种脂质纳米颗粒（LNP）配制的RNAi疗法，目标是三种HBV病毒基因组的保守区域。早期数据证实它可以抑制HBsAg水平。在欧洲的肝脏研究协会（European Association for the Study of the Liver， EASL）四月份的会议上，Arbutus公布了ARB-1467在2a期剂量递增试验中的18名患者的数据。13名患者的HBsAg减少0.5 log以上，其中6人减少1 log以上。该公司正在评估ARB-1467的第四组患者队列，以每两周一次的给药方式，维持一年。

▲Arbutus建立了治疗乙肝病毒作用机制的全面研发管线（图片来源：Arbutus官网）
AB-423是一种衣壳抑制剂（capsid inhibitor 1.0），正在临床1期试验，2期临床试验预计将于本年开始。去年11月，Arbutus公司在美国肝脏研究协会（American Association for the Study of Liver Diseases , AASLD）会议上提交的临床前资料显示，AB-423在体外抑制了病毒外壳形成HBV RNA，以及将RNA转化为cccDNA的能力。如果病毒装配了不正确的外壳，就可以延缓病毒复制。
AB-506 （capsid inhibitor 2.0 ）设计为比AB-423具有更好的药效和药代动力学的衣壳抑制剂，有望今年进入临床。
AB-452 是小分子RNA去稳定剂（destabilizer），计划明年进入临床试验。该分子已经在临床前试验显示出减少HBV蛋白（包括HBsAg）的作用。这是一个小分子，但它可以像RNAi一样阻止病毒产生蛋白质。Arbutus公司尚未决定是否将AB-452用于代替或补充siRNA疗法。
Arbutus也在测试多种方法来刺激免疫反应。12月，该公司宣布与Spring Bank制药公司合作，进行AB-423和SB 9200组合的临床前研究，SB 9200是靶向RIG-I（DDX58）和NOD2（CARD15）的小分子核酸混合物。SB 9200能增加RIG-I激活。活化的RIG-I与病毒逆转录酶结合，阻止它与病毒RNA接合以转录DNA。另外，RIG-I和 NOD2激活后触发先天免疫反应和，随后释放干扰素。
Arbutus的内部研究管线还包括检查点抑制剂，以及直接靶向cccDNA的项目。Arbutus今年开始了ARB-1467与核苷类似物和干扰素组合疗法的2期临床试验，目标是12个月的治疗后患者的HBV DNA和表面抗原达到检测不出的水平。如果AB-423的2期结果是阳性，Arbutus还将开启ARB-1467加上AB-423的全新组合疗法。2期AB-423单药临床试验将于下个季度开始。
明年，我们将可以看到这些试验的效果。Michael Sofia博士认为：“我们接下来四到五年里可能会看到能提高治愈率，减少治疗持续时间，对患者产生重大影响的乙肝新药。”
强生：合作开发


强生通过内部研发和外部合作建立HBV研发管线。目前有两种化合物在临床前试验，另一种在1期临床。
2015年，强生收购Novira Therapeutics公司获得临床1期的衣壳组装调节剂（capsid assembly modulator，CAM）NVR 3-778。强生也有一个内部研发的CAM新药JNJ-56136379 （JNJ-379）处于1期临床。去年11月份的AASLD会议，强生公布了JNJ-379的安全性和耐受性数据，显示不良事件轻度至中度。同时体外实验也显示JNJ-379减少了HBV RNA水平。强生认为，HBV RNA是cccDNA的模板，这是使MOA功能治愈的重要组成部分。同时表示，JNJ-379是两种衣壳抑制剂中更有效的。

▲强生的乙肝在研新药衣壳组装调节剂JNJ-379的作用机制（图片来源：AASLD）
强生与Arcturus Therapeutics公司在2015年共同开发临床前siRNA项目Lunar-HBV。在小鼠实验中，Lunar-HBV的单次注射导致了HBsAg减少1.7 log，HBV DNA减少1.2 log。该产品含有三个解锁的核小体单体剂（UNA）寡聚体，靶向所有HBV转录物并覆盖所有已知的HBV序列。强生计划明年初将其推进临床。
在免疫刺激方面，强生正在开发TLR7激动剂（2016年从Sino公司获得许可）触发对抗病毒核酸的免疫激活反应。强生表示，这种化合物刺激了肝脏中的干扰素释放，可以缓解T细胞衰竭，但不会产生干扰素全身给药相关的副作用。这些副作用，包括流感样症状，使得干扰素难以作为长期的乙肝治疗方式。强生公司计划在AASLD公布临床前数据，并计划在今年开始1期临床。
强生公司还有一个早期临床前疫苗项目，将HBV DNA质粒通过皮肤电穿孔给药。它将质粒送到皮肤细胞中，然后皮肤细胞开始释放HBV抗原并激活T细胞和其他免疫细胞来引导HBV反应。
Replicor和Assembly ：少即是多
Replicor和Assembly Biosciences公司都认为，鸡尾酒疗法可以包括更少的成分。

Replicor认为，由于核苷类似物已经减少了HBV DNA，治愈乙肝的关键在于HBsAg阻断和使用干扰素提供免疫增强。
Replicator的REP 2139-Ca干扰亚病毒颗粒的形成并阻止HBsAg从细胞中释放。该化合物是治疗慢性肝炎的新型治疗剂核酸聚合物（NUCLEIC ACID-BASED POLYMERS，NAP），具有广谱抗病毒活性。它含有硫代磷酸酯键的核酸聚合物，作用类似于寡核苷酸; 然而它不是序列依赖性的，使其不产生耐药性。

▲Replicor的乙肝在研新药核酸聚合物（NAP）的作用机制（图片来源：Replicor官网）
4月份在EASL会议公布的2期临床数据显示，在接受治疗的30例患者中，REP 2139加Viread和干扰素治疗12周，29名患者达到血清HBsAg降低1 log以上。14例患者完全检测不到HBsAg。Replicator预计在今年10月份的AASLD会议上报告后续数据，评估患者停药后是否能够维持这些降低。

Assembly Biosciences公司认为靶向衣壳蛋白（capsid）与SOC相结合可能已经足够，因为衣壳蛋白在HBV生命周期中非常普遍。ABI-H0731是一个核心蛋白组装调节剂（CAM），正在进行慢性乙肝的1b/2期临床。该公司的假设是，该分子可能会破坏病毒足够长的时间，以使宿主产生自身免疫应答，类似于HCV中的成功机制。

▲Assembly的乙肝产品线主要包括衣壳组装调节剂CAM（图片来源：Assembly官网）
Assembly的CMO Uri Lopatin博士提到，20世纪20年代中期，研究HCV的公司都不愿放弃干扰素，因为该领域普遍认为免疫系统需要被刺激，不通过免疫方法永远无法治愈丙肝。但事实证明，当正确的小分子能够到达肝脏，并将病毒破裂得足够久，病毒就可以完全清除。 “现在我们在HBV中看到完全相同的争论。”Assembly公司希望在10月份的AASLD会议上披露ABI-H0731的大量最新数据。