EASL2018：Roche公布在研乙肝新药TLR7激动剂RO7020531 1期临床数据

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EASL2018：Roche公布在研乙肝新药TLR7激动剂RO7020531 1期临床数据
2018-04-17来源：一诺医学作者：略晓薛

RO7020531是RO7011785的双前药，为选择性Toll样受体（TLR）7激动剂，同时具有相对较低的激活TLR8活性潜能。目前该药正被开发用于慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染治疗。 TLR7 激动剂可通过T细胞和B细胞活化和细胞因子的产生来增强宿主免疫活性进而驱动抗HBV效应。发表在此次2018欧洲肝病学会年会上的研究结果为首次人体临床试验结果，研究主要在健康志愿者中评估该药的安全性，耐受性，药代动力学（PK）和药效学（PD）。

80名健康志愿者被分成8个队列，单剂量 RO7020531 口服用药，剂量范围 3mg–170 mg,每组队列10名受试者，受试者被按照8:2比例随机分配为接受RO7020531或安慰剂进行用药，安全性和耐受性评估包括不良反应事件（AE），生命体征，心电图和实验室评估。在给药后96小时内有规律的时间间隔测量RO7020531和RO7011785的血浆PK以及TLR7应答PD标记物。

一项盲法安全性评估表明，所有单剂量用药包括评估的最高剂量（170mg）在内的都被认为安全且耐受性良好。每个队列的不良反应事件不多，最常见（> 2个受试者）为头痛和恶心。所有AE均强度均为轻微，仅有3名受试者（10mg（n = 2）和170mg（n = 1））的AE报告认为与研究药物相关。没有重度不良反应事件，也没有因AE而导致的停药。

在所有群组中，具有活性的TLR7激动剂RO7011785在血浆中迅速出现，中位Tmax为约0.5小时，并且被消除的平均终末半衰期为3小时。平均血浆RO7011785 AUC从3mg至170mg剂量按比例增加，具有相对较低的患者间变异性。

单次100mg和140mg剂量激活TLR7级联反应，其中在前6小时内干扰素-α开始升高，随后TLR7，ISG15，MX1和OAS1的转录增加，之后在12小时时出现血浆IP10并且在给药48小时后出现新蝶呤。随着剂量从3/8（100毫克）增加到5/8（140毫克）增加，受试者的应答比例也增加。170毫克队列的PD数据正在处理中。

上述结果表明，RO7020531这种双前体药物TLR7激动剂安全且耐受良好，并且在单次剂量高达170mg时具有良好的PK曲线。TLR7的实际表现支持将RO7020531作为HBV治疗方案的关键组成部分进一步开发。

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