hbv核心蛋白变构调制器可以扭曲和破坏完整的衣壳

newchinabok

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29377794

newchinabok

Abstract
Defining mechanisms of direct-acting antivirals facilitates drug development and our understanding of virus function. Heteroaryldihydropyrimidines (HAPs) inappropriately activate assembly of hepatitis B virus (HBV) core protein (Cp), suppressing formation of virions. We examined a fluorophore-labeled HAP, HAP-TAMRA. HAP-TAMRA induced Cp assembly and also bound pre-assembled capsids. Kinetic and spectroscopic studies imply that HAP-binding sites are usually not available but are bound cooperatively. Using cryo-EM, we observed that HAP-TAMRA asymmetrically deformed capsids, creating a heterogeneous array of sharp angles, flat regions, and outright breaks. To achieve high resolution reconstruction (<4 Å), we introduced a disulfide crosslink that rescued particle symmetry. We deduced that HAP-TAMRA caused quasi-sixfold vertices to become flatter and fivefold more angular. This transition led to asymmetric faceting. That a disordered crosslink could rescue symmetry implies that capsids have tensegrity properties. Capsid  distortion and disruption is a new mechanism by which molecules like the HAPs can block HBV infection.

桦子

抽象
定义直接作用抗病毒药物的机制有助于药物开发和我们对病毒功能的理解。杂芳基二氢嘧啶（HAPs）不适当地激活乙型肝炎病毒（HBV）核心蛋白（Cp）的组装，抑制病毒体的形成。我们检查了荧光团标记的HAP HAP-TAMRA。 HAP-TAMRA诱导Cp组装并且还结合预装配的衣壳。动力学和光谱学研究暗示HAP结合位点通常不可用，但是被合作结合。使用cryo-EM，我们观察到HAP-TAMRA不对称变形的衣壳，形成了一系列尖锐角度，平坦区域和完全断裂的不均匀阵列。为了实现高分辨率重建（<4Å），我们引入了一种二硫键交联技术，可以挽救粒子的对称性。我们推断HAP-TAMRA导致准六重顶点变得平坦和五倍角度。这种转变导致了不对称的刻面。无序交联可以挽救对称性意味着衣壳具有张拉整体性质。衣壳变形和破坏是像HAPs这样的分子可以阻止HBV感染的新机制。

newchinabok

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成功三个核衣壳，核心蛋白抑制剂，快则三年就上市，可以研究机制，到底给我们带来什么。强生，罗氏都在中国做试验，最起码和核苷加起来降肝癌发病率，降cccdna

感谢CCTV

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这些药什么时候上市还是要看歪果仁能否适应中国的环境科，能适应，上市早，不能适应，上市估计会推迟。

newchinabok

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强生，罗氏一定很快上市，上市大赚而特赚，每人一口，降低肝癌发病率，谁会不吃？核苷可以降肝癌，核衣壳抑制剂可以预见。

windu

强生和罗氏都是大鱼，他们参与了，应该可以预见进度不会很慢

windu

喜闻乐见，起码，乙肝人的心情可以随着进度递进一天天好起来

感谢CCTV

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其实担心的是有关部门的某些人为了利益吃拿卡要。希望进度加快，最好是2020年前上市，而且价格也不要太贵，或者允许中国仿制。

newchinabok

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强生，罗氏（中国）公司都是在中国注册临床的，快，仿肯定不能