EASL2018：Arrowhead发布RNAi在研乙肝新药ARO-HBV在动物模型研究

newchinabok

EASL2018：Arrowhead发布RNAi在研乙肝新药ARO-HBV在动物模型研究结果
原创 2018-04-08 略晓薛

慢性乙肝病毒感染是一个全球性健康问题，其医疗需求尚未得到满足。 HBV蛋白与前基因组RNA（pgRNA）一起，通过与宿主免疫系统相互作用补充病毒并促成慢性病发生。RNA干扰（RNAi）切割病毒mRNA，减少病毒蛋白和复制产物。

新型RNAi疗法ARO-HBV在S和X开放阅读框中结合RNAi触发剂，这两种配体都靶向肝细胞，这种设计旨在减少所有HBV转录物（包括来自宿主整合型HBV DNA），具有广泛的基因型覆盖范围并避免耐药性发生。将ARO-HBV皮下给予表达HBV RNA的小鼠，所述小鼠表达来自流体动力学注射的1.3基因组长度HBV质粒（野生型或具有突变的X触发结合位点（HBVmut）以模拟由缺乏靶位点的整合HBV产生的S转录物） X触发器。检测肝脏中的HBV mRNA和血清中的病毒产物：S抗原（HBsAg），e抗原（HBeAg）和HBV DNA。使用恩替卡韦进行联合指数研究。在第1,8和15天给予高达300mg / kg的药物剂量进行试验性大鼠毒性研究。

单剂量注射ARO-HBV（4.0 mg / kg）使 HBsAg 降低2.0 log，HBeAg 降低 1.1 log，血清HBV DNA 降低1.3 log。重复注射ARO-HBV（每3周4 mg / kg x 3）可降低HBsAg（≥3.4log），HBeAg（≥2.1log）和HBV DNA（3.1 log），多个样品低于LLOQ HBsAg和HBeAg。在单次注射（4mg / kg）后，总HBV转录物减少94％，并且在最低点时前核/ pgRNA转录物减少89％。

单独使用S触发剂后，3次注射后HBeAg的减少比S + X联合减少了1.3个对数级。该S触发剂保持对来自HBVmut的RNA的完全活性（在单次3mg / kg剂量后HBsAg降低 3 log ），尽管X触发剂超过10倍，其作为单一疗法无效。 ARO-HBV与恩替卡韦有着协同作用。基于临床观察，临床化学和组织病理学评估，ARO-HBV耐受性良好，包括在2周内给予900 mg / kg。

ARO-HBV表现出对病毒抗原和HBV DNA的深度和长期减少，包括在整合HBV DNA衍生的HBsAg模型中。它在大鼠中似乎也具有低毒性。ARO-HBV正在进行慢乙肝患者的临床试验，预计会与其他抗病毒化合物起着协同作用。