abus公布在研乙肝新药AB-452、AB-506多个联合用药临床前结果

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EASL2018：Arbutus公布在研乙肝新药AB-452、AB-506多个联合用药临床前结果
2018-04-06来源：一诺医学作者：略晓薛

全球约有2.4亿慢性乙型肝炎病毒感染者，他们均有可能发展为肝硬化，肝功能衰竭和肝细胞癌的风险，不幸的是，目前批准的治疗疗法治愈率非常低。提高治愈率需要阻断病毒复制，减少抗原负荷，减少cccDNA形成，并激活宿主免疫应答以控制残留病毒的联合方案。

Arbutus公司的研究人员评估了两种新型口服药物（HBV衣壳抑制剂AB-506和HBV RNA去稳定剂AB-452）与已批准的核苷（酸）类似物（NA）恩替卡韦（ETV），富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF），替诺福韦艾拉酚胺（TAF）以及正在研究的RNA干扰剂ARB-1467联合用药的抗乙肝病毒活性。相关研究结果公布在2018欧洲肝病学会年会（EASL2018）上。

通过测量HBV细胞培养系统中rcDNA和HBsAg水平的降低，使用抗病毒药物 - 药物相互作用的三维建模（Prichard和Shipman1990）进行体外联合研究。使用MacSynergy II软件分析结果以确定联合作用是否是累加的，协同的或拮抗的。使用CellTiter-Glo试剂评估细胞活力。在水动力注射（HDI）HBV小鼠模型中研究体内抗病毒活性。 HBV标记物使用bDNA，qPCR和ELISA测定来测量。

AB-506或AB-452与批准的NA或ARB-1467的体外双重联合在降低HBV rcDNA和HBsAg水平上有累积至中度协同作用，对细胞活力没有显著影响。

在HDI HBV小鼠中每日一次，口服7天治疗期后，AB-506 + AB-452，AB-506 + TDF和AB-452 + TDF的双重组合表现出强烈的抗病毒活性，相对于赋形剂对血清 HBV DNA 的降低平均值分别为1.4，1.9 和 2.2 log，而三联疗法的组合对血清 HBV DNA 的降低影响更大，相对于赋形剂对照组为降低 2.8 log。

所有 AB-506 和 AB-452 治疗组均显示肝脏HBV DNA减少，TDF单药组观察到可忽略的减少。在AB-452治疗组中检测到血清HBsAg减少，并且当与 AB-506 和/或TDF联合时，对AB-452减少HBsAg的能力没有不利影响。

这些临床前研究表明，这些药物在组合时具有独特但机理相容的体外和体内抗病毒活性，并且可能可用于将来的联合治疗方案中。