乙肝背后的故事：医学·科学·社会·人文（微信文章）

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乙肝背后的故事：医学·科学·社会·人文
原创 2018-03-10 磷化锂 磷化锂
►本文约5600字，阅读全文约需10分钟

『1』
上周听闻系里一位令人尊敬的教授过世了；之前有幸上过他的课程，他是一位兼具才华和风骨的老师，在学术上有极高造诣（国内首批在Science发表学术期刊的学者，去年院士候选人），同时很关心学生的成长和发展。几个月前得知他罹患原发性肝癌，十几年的乙肝病史可能是发病的重要原因。

无独有偶，前几天看到一篇文章——『致敬小P：生存以上，生活以下，在艰险的抗癌世界，他创造了这样绚烂的奇迹』；这位年轻的乙肝患者与原发性肝癌进行了长达七年的抗争，创造了晚期肝癌生存的历史（总生存期一般不超过一年），但仍然未能改变最后的结局。

根据国家癌症中心和全国肿瘤登记中心的数据，中国肝癌发病率（男性34/10万，女性11/10万）位居世界前列，年发病人数超过30万人，约占全球肝癌发病人数的一半。这一数据与国内慢性乙肝的高发病率密不可分——国内慢性乙肝患者约2300万人，乙肝病毒感染者超9000万人，而超过70%的原发性肝癌由乙肝及其并发症引起。


中国、欧盟和美国乙肝、胃癌和肝癌发病率对比

『2』
乙肝病毒，即乙型肝炎病毒，属于嗜肝DNA病毒科。据考证，乙肝病毒可能存在上千年历史，但直到1963年才被美国科学家B. S. Blumberg发现，他因此获得了诺贝尔生理学及医学奖。1970年，英国医学家D. S. Dane首次在电子显微镜下观察到乙肝病毒，乙肝病毒颗粒也被称为“丹娜颗粒”。

同期，北京医学院以汉斯·米勒教授和陶其敏主任为代表的研究团队，开展了乙肝的诊断和防治研究工作。1975年，陶其敏受到美国科学家利用乙肝病毒感染者的血液制作血源乙肝疫苗的启发，研制了中国第一代血源性乙型肝炎疫苗——“7571疫苗”。由于试验条件所限，陶其敏首先在自己身上完成试验，通过一手临床数据证明了疫苗的安全性。根据卫生部的安排，陶其敏把血源疫苗的技术和工艺无偿提供给长春生物制品研究所，但由于生产成本的原因，未能得到大规模工业化生产。

陶其敏主任试验国产血源性乙型肝炎疫苗

彼时，国内乙肝研究的先驱可能也未料到，中国乙肝的爆发如此迅猛。短短20年时间，乙肝病毒携带者数量激增至1亿人——1992年卫生部组织的第一次乙肝普查数据显示，全国乙肝病毒携带者占总人口的9.7%，超过1.2亿人。

提及乙肝的爆发，“血浆经济”是一个绕不开的沉重话题。八九十年代，政府为防止艾滋病的传播，限制了国外血液制品的进口。此时，国内企业开始引进国外资金、技术和设备，投资建设血液制品生产厂。单采血浆——一种将人体内血液离心后将剩余成分回输至体内的过程——成为原材料血浆的主要来源。在利益的驱使下，由卫生部门开设的“血站”成为“血浆经济”最积极的鼓动者，而人口大省河南最为激进。在共用针头、混合血液和血液回输等致命隐患下，乙肝、丙肝和艾滋病等传染性疾病的集中爆发。这场建国以来最为严重的公共卫生事件，及其试图揭示真相的人们——如高耀洁、桂希恩——正逐渐被世人忘却。

由于乙肝母婴阻断研究的滞后，二十年间，超过3000万乙肝新发患者源于母婴垂直传播。1992年，当政府把乙肝疫苗纳入计划免疫管理之时，这一公共卫生事件的形势已相当严峻。

『3』
正当国内乙肝疫情逐渐蔓延之时，在大洋彼岸的美国，默沙东的基因重组乙肝疫苗于1981年上市。疫苗，是指利用各类减毒或灭活的病原微生物制作的用于预防接种的生物制品；疫苗的发明，被视为现代医学对人类社会发展的重大成果之一。早在上世纪七十年代，默沙东通过乙肝病人的血浆中提取的病毒微粒成功研制出第一代乙肝疫苗。

然而，鉴于乙肝患者常常携带其他传染病毒，疫苗的安全性受到质疑。新兴的基因重组表达技术让乙肝疫苗起死回生：通过基因重组技术将乙肝表面抗原基因植入工程菌（如大肠杆菌和酵母），再利用它们表达乙肝病毒表面抗原，可以安全而高效地获得乙肝疫苗的有效组分。

“一个外国人，毫不利己的动机，把中国人民的解放事业当作他自己的事业，这是什么精神?”一位外国人用实际行动作出了回答——他是科学家，美国国家科学院、美国人文和科学学院、国家医学院的三院院士；他是企业家，在全球500强企业默沙东担任董事会主席长达十年，并帮助新兴生物科技企业再生元(Regeneron)起死回生；他是慈善家，向宾夕法尼亚大学化学系和哥伦比亚大学医学院捐款数亿美元，同时一手促进了默沙东向中国转让基因重组乙肝疫苗生产技术，保护了数以千万计国内新生儿；他就是Roy Vagelos博士。
Roy Vagelos博士与“美国竞争力计划”息息相关

上世纪八十年代，时任默沙东CEO的Roy Vagelos博士了解到中国严峻的乙肝传染形势，说服董事会以700万美元代价向中国转让基因重组乙肝疫苗生产技术，与北京生物制品研究所赵铠院士合作，派驻工程师协助中国在北京和深圳建立两家年产剂量2000万支的生产基地——这两家工厂在数十年后陆续上市，即天坛生物和康泰生物。

基因工程乙肝疫苗车间落成剪彩仪式

『4』
中医药博大精深，然而无论是五元一包的草药，还是五百一粒的神药，都没有经过临床试验确认的降低乙肝病毒载量的效果。现代科学的发展，真正实现了乙肝的可防可治。学术界与产业界的密切合作，在其中发挥着重要的作用。

核苷化学的发展，是化学生物学兴起的起点之一。核苷，DNA单体脱氧核糖核酸的基本组成单位，被视为一种具有高度生物活性的骨架，在抗代谢和抗病毒领域有广泛的应用。七十年代以来，随着科学家对核酸代谢通路认知的逐渐深入和有机合成化学技术的不断完善，通过设计合成核酸类似物，干扰异体成分，如病毒和肿瘤细胞的代谢，成为可行的治疗策略。

八十年代末期，加拿大化学家Bernard Belleau与同事创立了BioChem Pharma生物科技公司，并领导了拉米夫定——一种治疗乙肝和艾滋病的核苷药物——的研发。乙肝病毒和艾滋病病毒，虽然一种为DNA病毒，一种为RNA病毒，两者的生命周期中均存在RNA病毒单链逆转录为DNA病毒双链的步骤，因此可以用相同的小分子干扰类似的病毒复制步骤。

几乎同时，Antonín Holý，一位来自捷克科学院的化学家，在东欧剧变的前夕发现了阿德福韦和替诺福韦，更为高效的抗病毒药物，并通过与葛兰素史克和吉利德的合作将两款药物成功商业化。

Antonín Holý教授

Emory大学Dennis C. Liotta教授和Raymond F. Schinazi教授在替诺福韦的结构上进行深入的构效关系研究，发明了富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)，一种生物利用度更高的改良药物，并在2005年以5.25亿美元的对价转让给吉利德。Liotta教授是核苷化学领域的泰山北斗，不仅参与了拉米夫定和替诺福韦等药物的研究开发工作，还发明了恩曲他滨，一种艾滋病组合疗法的重要成分。此外，他创办的Pharmasset公司发明了索非布韦，治愈丙肝的口服药物，每片售价高达1000美元。Pharmasset公司在2011年被吉利德以112亿美元收入囊中，Liotta教授也成为最富有的化学家之一。

Dennis C. Liotta教授

目前主流的乙肝治疗方法有两类：一类是干扰素治疗方法，治疗费用高、周期长，但约10%的患者在完成长期(两年以上)临床治疗疗程后，可实现理想的临床治愈终点(HBsAg消失)，被称为“一生一试”的机会；一类是核苷疗法，现有药物包括拉米夫定、替比夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替诺福韦酯等，后两种药物为一线治疗药物，耐药率低，安全性好，长期服用后可实现满意的临床终点(病毒学应答，转氨酶复常，并伴有HBeAg血清学转换)。

HBeAg阳性慢性乙肝患者接受抗病毒疗法的治疗效果

接受长期的抗乙肝治疗，对降低乙肝患者的肝硬化和肝癌发生率有决定性作用。未发生HBeAg血清学转换的乙肝患者，肝硬化和肝癌的累积发生率数倍于发生血清学转化的患者。换言之，开篇提到了两位乙肝患者，如果接受常规的抗乙肝治疗，悲剧也许就不会发生。

乙肝患者病情控制前后肝硬化和肝癌发生率对比

『5』
中国资本市场，有两家公司的成败兴衰，与乙肝密不可分。

时间倒回到1998年，第一款口服抗乙肝药物拉米夫定在中国上市的前一年，重庆啤酒出资1435万元收购佳辰生物52%股权，进入治疗用（合成肽）乙型肝炎疫苗项目的开发。治疗性乙肝疫苗，在当下也是乙肝治愈疗法的重要研究方向。作为DNA病毒，乙肝病毒在生命周期中以闭合环状DNA(cccDNA)的形式整合入宿主细胞的基因中，形成持续释放的病毒库。这一过程很难被小分子干预和调控，而免疫疗法作为有希望实现治愈乙肝的途径，受到学术界和工业界的广泛关注。

这一故事讲了十三年，由第三军医大学免疫学研究团队担任核心技术成员的佳辰生物，将这一项目推进至2期临床；期间，重庆啤酒多次增持佳辰生物股权至93.15%。2003年，乙肝疫苗的1期临床启动；2009年，乙肝疫苗2期临床启动；2010年，重庆啤酒每月例行披露疫苗研究进展，直到2011年11月24日，重庆啤酒公告“治疗用(合成肽)乙型肝炎疫苗II期临床研究”将于11月27日召开揭盲工作会议，公司于下一个交易日起停盘。停盘前夕，股价大涨7.28%，创下83.12元的历史最高价，较之2008年金融危机最低点7.35元，上涨10倍。

无疑，资本市场资深的买方和卖方分析师对乙肝项目抱有极高的期待。站在现在的时间节点，我们可以云淡风轻地说，美丽的泡沫终将会破灭；但在项目临床数据揭盲之前，在庞大的市场前景和管理层朦胧的预期之下，大家可能忽视了新药研发与生具来的巨大风险，尤其是这样的临床机理和靶点没有得到充分验证的”First-in-class”研发项目。

2011年12月7日，重庆啤酒向资本市场公布了乙肝疫苗揭盲进展——关于“治疗用（合成肽）乙型肝炎疫苗”研究进度暨复牌公告，整整十三年的故事进入尾声：

“目前已进行研究第76 周时 HbeAg转阴同时抗 HBe 转阳的血清转换应答率（即主要疗效指标）的统计分析工作，结果初步显示：安慰剂组应答率 28.2%；治疗用（合成肽）乙型肝炎疫苗 600µg 组应答率 30.0%；治疗用（合成肽）乙型肝炎疫苗 900µg 组应答率 29.1%。”

换言之，与安慰剂相比，治疗性疫苗的效果无显著差别，更不用提干扰素疗法和核苷疗法了。随后，公司股价在11个交易日中出现10个跌停，包括9个连续跌停，200亿元市值灰飞烟灭；直到一位“白衣骑士”的出现，在20元左右进场抄底，又在反弹到35元左右悉数抛出，获利数亿元，成为这场一地鸡毛的故事中极少数的获益者。

自此，重庆啤酒在资本市场逐渐销声匿迹，股权被嘉士伯收购，生物医药被视为无关业务而剥离；那位白衣骑士也一战成名，开始在市场崭露头角、呼风唤雨，直到四年之后，再次以一身白衣的装束成为世人关注的焦点。

重庆啤酒乙肝治疗疫苗揭盲前后股价走势图

『6』
改革开放之初，泰籍华裔谢氏家族创立了正大集团，响应国内招商引资的号召，成为第一家来华投资的外资企业。正大集团旗下有很多耳熟能详的品牌，包括农牧领域的正大饲料、影视领域的正大综艺、商超领域卜蜂莲花和地产领域的正大广场等；历经几十年风雨沉浮，这些品牌的光环在激烈的市场竞争中逐渐褪色，而唯独一家公司脱颖而出——正大天晴，港股上市公司中国生物制药的核心资产。

正大天晴，前身为江苏生产建设兵团一师制药厂，由江苏农垦集团下属的天晴制药与正大集团共同合资设立，位于东海之滨连云港。正大天晴早年主导产品为甘草酸系列产品，一种从神农本草经中记载的中药材甘草中提取的活性成分。《本草纲目》记载，“诸药中甘草为君，治七十二种乳石毒，解一千二百种草木毒，调和众药有功，故有国老之号”。日本科学家受汉方药物的启发，从甘草中提取活性成分甘草酸苷，并证明其保肝降酶的临床功效，广泛应用于肝脏炎症疾病的治疗。而乙肝病毒感染，是东亚地区肝炎发病的首要因素。依靠强大的销售能力和庞大的适用人群，正大天晴将甘草酸系列产品市场规模扩大到十亿级别。

真正对公司发展起到决定性影响的，是2010年恩替卡韦分散片（商品名润众）上市。恩替卡韦，最初由百时美施贵宝研发，是乙肝核苷药物治疗的一线用药。正大天晴通过自主研发的合成工艺路线和制剂，绕开了百时美施贵宝的专利，成为国内首家仿制产品。此后两年，国内也有其他制药企业的恩替卡韦仿制药陆续获得批准，但正大天晴凭借公司在肝病领域的销售网络，在五年内将产品销售额做到近30亿元的规模，单品占到公司营业收入的30%左右。在此期间，公司股价由2008年中的0.23元，上升至2015年年底的7.77元，涨幅超过30倍。


中国生物制药股价走势图

国内激烈的市场竞争，迫使百时美施贵宝采取降价策略，恩替卡韦成为少数大陆招标价格低于台湾地区健保支付价格的产品。早期，恩替卡韦年服用费用超过1万元，为乙肝患者带来沉重的经济负担；而今，其他国产品牌的年服用费用降低至3000元左右，且门诊慢病医保可以报销70%，服药人群数量也迅速扩张。根据药品终端销售数据分析，国内通过抗病毒疗法治疗乙肝的患者群体在300万人左右，低于官方公布的800万人的数据，也显著低于慢性乙肝患者总数2300万人。随着治疗人群渗透率的提升以及替诺福韦酯等安全性更好的新品种上市，正大天晴在肝病领域仍有发展空间。

『7』
治愈乙肝，一直是乙肝治疗领域的终极目标。基于乙肝病毒的生命周期和传播机制，科学家对十余个相关靶点进行深入的研究。目前抗乙肝药物主要的治疗策略包括阻止病毒和细胞外NTCP受体接触、干扰病毒cccDNA形成、激活机体免疫系统应答、干扰病毒pgRNA的转录、抑制核心蛋白和病毒核衣壳的组装、抑制乙肝表面抗原释放等。少数临床试验获得了令人振奋的数据，但目前尚未有大规模临床试验实现临床治愈的终点。

乙肝病毒的生命周期

鉴于乙肝在欧美地区的感染人群较少，这一适应症并非大型药企的主要研发方向；国内也有一些药企向治愈乙肝的目标发起挑战：如闻玉梅院士领导的乙型肝炎治疗性疫苗（乙克）完成3期试验，白云山/广州药业的乙肝抗原DNA质粒治疗性疫苗进入2期试验，东阳光药的核衣壳抑制剂莫非赛定进入2期临床、贵州百灵的替芬泰完成1期临床、正大天晴与药明康德合作的TLR-7激动剂申报临床并与强生达成国际开发权许可交易；另有一家抗乙肝药物生产企业广生堂，更是提出“治愈乙肝登峰计划”，与药明康德合作开发数款乙肝、脂肪肝和肝癌领域药物。

道路是曲折的，前途是光明的。世界卫生组织提出，2030年要全面消灭病毒性肝炎，新发慢性乙肝和丙肝减少90%，乙肝和丙肝死亡率降至65%，慢性乙肝和丙肝治疗覆盖80%的患者。随着小分子干扰RNA和CRISPR-Cas9等新兴生物技术的发展，我们有理由期待科技的进步为乙肝治疗带来惊喜。

部分在研乙肝新药

『8』
美国默克（前文所叙默沙东的前身）首席执行官和创始人之子George W. Merck有一句名言：

“We try never toforget that medicine is for the people. It is not for the profits. The profitsfollow, and if we have remembered that, they have never failed to appear. Thebetter we have remembered it, the larger they have been.”

“我们要永远记住：药品是为人而生产的，而不是为了利润，利润是随之而来的。如果我们牢记这一点，我们就不会失败，我们记得越牢，效益就会越好。”

默沙东的确是一家道德感很强的公司，持续数十年在疫苗领域重金投入研发，收获了23价肺炎疫苗、5价轮状疫苗、4价人乳头瘤病毒疫苗（宫颈癌癌疫苗）和9价人乳头瘤病毒疫苗（宫颈癌癌疫苗）等重磅产品，在获得丰厚回报的同时，也促进了全球医疗健康事业的发展。默沙东与中国还有另一段不为人知的故事：黄鸣龙，唯一一位被列入有机化学基础教材的中国化学家，就是在美国默克工作的过程中，发现了Wolff-Kishner还原反应的新条件，并由此获得以中国人的名字命名的有机化学反应。

默沙东4价重组人乳头瘤病毒疫苗

新药研发，首要目标是患者未满足的临床需求。作为资本密集型和技术密集型的产业，医药行业离不开学术界、工业界和投资界的通力合作，但这一过程中各方利益交织、相互博弈，往往忘记了行业发展的初衷。

不要因为走得太远，而忘记为什么出发。

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