EASL2018：Alnylam RNAi/疫苗联合疗法或具功能性治愈慢乙肝潜能

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EASL2018：Alnylam RNAi/疫苗联合疗法或具功能性治愈慢乙肝潜能
原创 2018-04-03 略晓薛 肝脏时间
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有研究发现乙型肝炎病毒（HBV）持续存在与由于高HBV抗原负荷导致无法形成有效的病毒特异性T细胞应答相关。德国学者跟 Alnylam 公司合作评估了稳定的肝靶向siRNA对于（i）抑制HBV基因表达，（ii）自发恢复HBV特异性B细胞和T细胞应答或（iii）治疗性疫苗接种后的能力。相关研究结果公布在2018欧洲肝病学会年会（EASL2018）上。

腺相关病毒（AAV）-HBV载体转导的高病毒血症HBV转基因或C57/Bl6小鼠使用核苷类似物恩替卡韦（ETV），表达shRNA的AAV（AAVshHBV）或N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶联的siRNAs进行治疗。在用HBV核心（HBc）和表面（HBs）蛋白初免疫和改良的安卡拉病毒（MVA）- 加强免疫（TherVacB）进行治疗性接种后监测B细胞和T细胞免疫。

每月一次的 RNAi 皮下注射 3mg / kg GalNAc-siRNA 或1×1011 geq AAV-shHBV 静脉注射，血清HBsAg 和 HBV DNA 被抑制大约 2-3log10 和 HBeAg 被抑制大于 1 log10。

ETV将病毒血症减少了4 log10，但抗原水平保持不变。 TherVacB 诱导HBV特异性B细胞免疫和CD4 T细胞应答独立于抗原水平，但HBV特异性CD8 T细胞应答仅在RNAi用药后抗原水平降低的动物中观察到。

CD8 T细胞应答的诱导与肝脏中HBV复制的抑制一致降至通过Southern印迹或PCR检测不到的水平。

为评估RNAi /疫苗接种的联合疗法能否可以实现对HBV复制的长期控制和功能性治愈，C57 / Bl6小鼠用2x1011 geq AAV-HBV转导以建立高滴度，持续的HBV复制。

使用3个月剂量的GalNAc-siRNAs随后使用TherVacB进行治疗性疫苗接种，分别使 HBsAg 和 HBeAg 降低 5 和 4 log10 的水平直接低于检测下限，并引发血清学转换出现抗HBs和抗HBe。

在最后一次siRNA剂量后，HBV复制的控制维持超过5个月。接种疫苗开始后观察到轻微但长期的ALT升高，直至siRNA效应停止。这表明，通过减少抗原表达，siRNA疗法可以减轻CD8T细胞对肝细胞的杀伤，从而可以减轻肝损伤。

研究人员在结论中写道，我们为慢性乙肝病毒感染开发出了一种 RNAi/疫苗组合疗法，经过有限的治疗，在慢性乙肝病毒感染小鼠模型的临床前研究中实现长期的功能性治愈，提示这种疗法具有巨大的临床转化潜力。

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使用3个月剂量的GalNAc-siRNAs随后使用TherVacB进行治疗性疫苗接种，分别使 HBsAg 和 HBeAg 降低 5 和 4 log10 的水平直接低于检测下限，并引发血清学转换出现抗HBs和抗HBe。

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经过有限的治疗，在慢性乙肝病毒感染小鼠模型的临床前研究中实现长期的功能性治愈，

newchinabok

老鼠上是可行的，就看人身上如何。

灵魂不屈

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是的，人和老鼠的身体还是有很大差异的。

感谢CCTV

这个意思就是在老鼠上试验成功获得临床治愈了？

newchinabok

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是这样理解，老鼠临床治愈，但人是老鼠么？还需人体试验。

感谢CCTV

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有希望就好，无论成功与否至，少有一个方向。

windu

目前还是临床前，很遥远

hchu

GalNAc-siRNAs
TherVacB

这两种东东是些什么？是日常已经有的药物，进行组合试验吗？