乙肝是一种由HBV（乙肝病毒）感染所引起的世界性疾病，全球约有3.5亿HBV携带者，每年有超过70万人死于慢性乙肝并发症，包括肝硬化和肝癌，在中国，有近1亿的人群是HBV携带者，且慢性乙肝并发症死亡人数占全球半数，因此乙肝也是我国社会负担最大的疾病之一。虽然预防性乙肝疫苗的广泛使用令HBV新发感染率显著下降，但针对已发生感染慢性化的乙肝患者，当前仍缺乏有效的治疗手段。
本文转载自“BioArt”。
病毒感染后，机体能产生特异性抗病毒免疫应答以清除病毒。然而病毒为生存也进化出一套高效的潜伏感染策略，逃避机体免疫攻击。研究发现，慢性乙肝患者的抗病毒免疫处于抑制、衰竭或耐受状态。因而治疗慢性乙肝广泛认可的趋势是双管齐下：既要抗病毒，又要激活免疫。
抗病毒免疫应答主要包括细胞免疫和体液免疫。上世纪70年代末期，研究人员就开始着手研发预防性乙肝疫苗，通过刺激体液免疫应答产生保护性抗体。然而，一直以来人们认为细胞免疫的主要代表之一--CD8+T 细胞，才是HBV清除的关键效应细胞。因此，针对慢性乙肝的CD8+T细胞免疫抑制机理已有较系统的研究。同时，打破免疫抑制环境，诱导抗病毒CD8+T细胞免疫应答已逐步为慢性乙肝治疗带来新曙光【2,3】。然而，作为体液免疫主要代表之一的B细胞，人们对其在抵抗乙肝感染中所发挥作用的认知，还停留在预防性乙肝疫苗层次，也即B细胞介导的体液免疫产生中和性抗体，在感染前可预防HBV感染，而对已发生乙肝感染的患者则无能为力【4,5】。因此，针对慢性乙肝的体液免疫应答机制及其相关干预策略的研究可帮助人们更有效的治疗与防御慢性乙肝的感染。
近日，来自军事科学院军事医学研究院生命组学研究所/国家蛋白质科学中心（北京）的唐丽/贺福初院士团队发现抗病毒体液免疫功能异常是导致乙肝慢性感染的重要原因，而激活、恢复体液免疫功能可显著促进乙肝病毒（HBV）清除。相关研究成果在线发表于Gastroenterology杂志上。这一发现不仅对慢性乙肝发病机制提出了全新认识，且为慢性乙肝治疗药物的研发指出了新方向。 
唐丽/贺福初院士团队首先建立了能分别模拟临床上急性和慢性HBV感染的小鼠模型，并在此基础上发现：B细胞介导的体液免疫，尤其是表面抗体应答，对HBV病毒清除的贡献高于人们以往的认知。在CD20抗体处理(体内清除B细胞)、B细胞分化缺陷或者辅助B细胞产生抗体的滤泡辅助性T细胞（Tfh细胞）分化缺陷的急性HBV小鼠模型中，其血清和肝内HBV清除均显著受损；而给慢性HBV小鼠模型移植分泌表面抗体的pan-B细胞，或病毒特异性Tfh细胞，则可极大地促进血清和肝内HBV的清除。
在充分认识到B细胞介导的体液免疫对HBV清除具有重要贡献的基础上，研究人员进一步探寻慢性乙肝的体液免疫异常特征及其机制，发现慢性乙肝小鼠体内出现了异常的Treg细胞，它们抑制Tfh细胞应答，导致B细胞表面抗体应答缺陷，进而导致病毒清除受阻。更为重要的是，在小鼠模型中的研究发现同样在乙肝患者的临床外周血样本中也得到了验证。这些研究证实Tfh-B细胞介导的体液免疫在HBV清除中发挥关键作用；进而提示我们，打破特定的体液免疫抑制环境，激活体液免疫应答，可能为慢性乙肝治疗方式带来全新突破。 
进一步的研究发现，针对慢性乙肝体液免疫应答异常，存在可行且有效的干预策略。已有的研究提示，CTLA-4是Treg细胞发挥抑制功能的一个关键分子。受此启发，研究人员给慢性HBV小鼠注射CTLA-4封闭性抗体，发现该抗体能打破Treg细胞创造的免疫抑制环境，恢复Tfh-B细胞的功能，分泌表面抗体进而显著加速病毒清除。随后，他们利用乙肝患者的临床样本，验证了上述关键发现点。为研究领域所熟知的是，CTLA-4的特异性抗体ipilimumab早在2011年就已被批准用于肿瘤的免疫治疗。因此，研究团队首次提出了“老药新用”策略，并证明利用CTLA-4抗体可靶向Treg细胞、恢复乙肝表面抗体应答、治疗乙肝的慢性感染。今后，团队基于此将展开更为深入、广泛的研究。
据悉，本研究的通讯作者为唐丽研究员和贺福初院士，第一作者为王晓文博士、博士生董庆洋和李倩。
参考文献：
1. Trepo C, Chan HL, Lok A. Hepatitis B virus infection. Lancet 2014;384:2053-63.
2. Dandri M, Locarnini S. New insight in the pathobiology of hepatitis B virus infection. Gut 2012;61 Suppl 1:i6-17.
3. Guidotti LG, Isogawa M, Chisari FV. Host-virus interactions in hepatitis B virus infection. Curr Opin Immunol 2015;36:61-6.
4. Zhang TY, Yuan Q, Zhao JH, et al. Prolonged suppression of HBV in mice by a novel antibody that targets a unique epitope on hepatitis B surface antigen. Gut 2016;65:658-71.
5. Zhao Y, Xie X, Liao W, et al. The transcription factor RFX5 is a transcriptional activator of the TPP1 gene in hepatocellular carcinoma. Oncol Rep 2017;37:289-296. | 
发表于 2018-3-29 14:54
