乙型肝炎病毒pgRNA衣壳蛋白抑制剂AB-423的临床前概况

StephenW

Antimicrob Agents Chemother. 2018 Mar 19. pii: AAC.00082-18. doi: 10.1128/AAC.00082-18. [Epub ahead of print]
Preclinical profile of AB-423, an inhibitor of Hepatitis B virus pgRNA encapsidation.Mani N1, Cole AG2, Phelps JR2, Ardzinski A2, Cobarrubias KD2, Cuconati A2, Dorsey BD2, Evangelista E2, Fan K2, Guo F2, Guo H3, Guo JT4, Harasym TO2, Kadhim S2, Kultgen SG2, Lee ACH2, Li AHL2, Long Q3, Majeski SA2, Mao R3, McClintock KD2, Reid SP2, Rijnbrand R2, Snead NM2, Micolochick Steuer HM2, Stever K2, Tang S2, Wang X2, Zhao Q4, Sofia MJ2.
Author information
1Arbutus Biopharma Inc., Warminster, PA, USA and Burnaby, BC, Canada [email protected].2Arbutus Biopharma Inc., Warminster, PA, USA and Burnaby, BC, Canada.3Indiana University, Indianapolis, IN, USA.4Baruch S. Blumberg Institute, Doylestown, PA, USA.

AbstractAB-423 is a sulfamoylbenzamide (SBA) class of HBV capsid inhibitor in Phase 1 clinical trials. In cell culture models AB-423 showed potent inhibition of HBV replication (EC50/EC90 = 0.08-0.27 μM/0.33-1.32 μM) with no significant cytotoxicity (CC50 >10 μM). Addition of 40% human serum resulted in a 5-fold increase in the EC50 values. AB-423 inhibited HBV genotypes A through D and nucleos/tide-resistant variants in vitro Treatment of HepDES19 cells with AB-423 resulted in capsid particles devoid of encapsidated pgRNA and rcDNA indicating it is a class II capsid inhibitor. In a de novo infection model AB-423 prevented the conversion of encapsidated rcDNA to cccDNA presumably by interfering with the capsid uncoating process. Molecular docking of AB-423 into crystal structures of heteroaryldihydropyrimidines and an SBA and biochemical studies suggest that AB-423 likely also binds to the dimer:dimer interface of core protein. In vitro dual combination studies with AB-423 and anti-HBV agents such as nucleos/tide analogs, RNAi agents, or interferon-α resulted in additive to synergistic antiviral activity. Pharmacokinetic studies with AB-423 in CD-1 mice showed significant systemic exposures and higher liver accumulation. A 7-day BID administration of AB-423 in a hydrodynamic injection mouse model of HBV model resulted in a dose-dependent reduction in serum HBV DNA levels and combination with ETV or ARB-1467 resulted in a trend towards greater antiviral activity than either agent alone consistent with the results of the in vitro combination studies. The overall preclinical profile of AB-423 supports further evaluation for safety, pharmacokinetics and antiviral activity in CHB patients.


PMID:29555628DOI:10.1128/AAC.00082-18

StephenW

抗菌剂Chemother。 2018年3月19日。pii：AAC.00082-1​​8。 doi：10.1128 / AAC.00082-1​​8。 [电子版提前打印]
乙型肝炎病毒pgRNA衣壳蛋白抑制剂AB-423的临床前概况。
Mani N1，Cole AG2，Phelps JR2，Ardzinski A2，Cobarrubias KD2，Cuconati A2，Dorsey BD2，Evangelista E2，Fan K2，Guo F2，Guo H3，Guo JT4，Harasym TO2，Kadhim S2，Kultgen SG2，Lee ACH2，Li AHL2 ，Long Q3，Majeski SA2，Mao R3，McClintock KD2，Reid SP2，Rijnbrand R2，Snead NM2，Micolochick Steuer HM2，Stever K2，Tang S2，Wang X2，Zhao Q4，Sofia MJ2。
作者信息

1
    Arbutus Biopharma Inc.，美国宾夕法尼亚州Warminster，加拿大BC省本拿比市[email protected]。
2
    美国宾夕法尼亚州Warminster的Arbutus Biopharma公司和加拿大不列颠哥伦比亚省本拿比市。
3
    印第安那大学，印第安纳波利斯，印第安纳州，美国。
4
    美国宾夕法尼亚州Doylestown的Baruch S. Blumberg研究所。

抽象

在阶段1临床试验中，AB-423是氨磺酰苯甲酰胺（SBA）类HBV衣壳蛋白抑制剂。在细胞培养模型中，AB-423显示对HBV复制的有效抑制（EC 50 / EC 90 =0.08-0.27μM/0.33-1.32μM），没有显着的细胞毒性（CC50>10μM）。添加40％人血清导致EC50值增加5倍。 AB-423在体外抑制HBV基因型A到D和核/抗潮变体用AB-423处理HepDES19细胞导致没有衣壳化pgRNA和rcDNA的衣壳颗粒表明它是II类衣壳抑制剂。在从头感染模型中，AB-423可能通过干扰衣壳未包衣过程而阻止衣壳化rcDNA向cccDNA的转化。将AB-423分子对接到杂芳基二氢嘧啶和SBA的晶体结构和生物化学研究表明AB-423可能还与核心蛋白的二聚体：二聚体界面结合。用AB-423和抗HBV药物如核/潮类似物，RNAi剂或干扰素-α进行的体外双重组合研究导致协同抗病毒活性增加。在CD-1小鼠中用AB-423进行的药代动力学研究显示出显着的全身暴露和更高的肝脏积聚。 AB-423在HBV模型的流体动力学注射小鼠模型中的7天BID施用导致血清HBV DNA水平的剂量依赖性降低，并且与ETV或ARB-1467的组合导致趋向于比任一药剂更大的抗病毒活性单独与体外组合研究的结果一致。 AB-423的整体临床前资料支持进一步评估CHB患者的安全性，药代动力学和抗病毒活性。

结论：
    29555628
DOI：
    10.1128 / AAC.00082-1​​8

newchinabok

Arbutus公布2017财年二季报 又曝光多个有潜力在研乙肝新药 只看楼主

楼主 感谢经历
收藏 2017-8-11 22:02:52

业界领先的慢乙肝治疗方案解决公司Arbutus Biopharma Corporation (Nasdaq:ABUS)近日公布了2017财年二季度报告。

Arbutus 董事长及CEO Mark J Murray博士表示“我们的临床研发项目主要集中在降低乙肝表面抗原(HBsAg) 和乙肝病毒（HBV DNA）的复制，这些是开发拥有固定用药疗程的治愈性治疗方案的关键。我们的临床前研究继续不断的增加新的研究药物方案以拓展我们的战略，并在我们近期的候选药物——AB-506，下一代衣壳抑制剂——AB-452，新型独家HBV RNA去稳定剂——提名中收集到了非常有价值的信息，这两个都是靶向HBV 生命周期多个方面的药物。"

近期工作重点和开发项目

1）在近期的第30届国际抗病毒研究大会（(ICAR)）上发表了多个在研乙肝新药的临床前联合应用研究数据，分别是ARB-1740, AB-423的临床数据， ARB-880, ARB-1820 和 ARB-168786 的临床前研究数据，这些药物在跟聚乙二醇干扰素或恩替卡韦联合应用时表现出附加的，在某些病例还表现出协同的抗病毒效用；

2）在研乙肝新药 ARB-1467 的 Phase II 期临床队列4研究仍在继续进行，该队列的用药疗程为3个月，每两周用一次药，top-line 结果有望于今年9月公布，满足预定义的应答标准的患者将有资格接受延长9个月的治疗疗程，每月用药一次（总治疗时间为一年）。

3）ARB-1467正在进行Phase II期三联用药，多剂量研究，跟标准疗法的恩替卡韦和聚乙二醇化干扰素三联应用以进一步探索ARB-1467的潜力，并评估已经实现HBV DNA和HBsAg处于低水平的慢乙肝患者的免疫刺激作用。

4）AB-423（衣壳抑制剂）正在健康志愿者中进行Phase I期研究，预计将在2017年底前进入针对HBV患者的多剂量研究。

5）ARB-1740（RNAi药物）在Phase II期临床的队列1和队列2显示出活性，但与ARB-1467相比无明显的效力优势。 因此，Arbutus决定停止开发ARB-1740，并将继续推进ARB-1467。

6）AB-506，作为第二代衣壳抑制剂被提名进行IND能力研究。 临床前研究显示，AB-506具有相对于我们的主要衣壳抑制剂AB-423具有更具效力和更优异的药代动力学的潜力，将成为同类最佳的衣壳抑制剂。 该分子具有每日一次口服给药的潜力。 预计在2018年，AB-506将成为IND（或等值的）备案的目标。

7）AB-452，基于其强效以及其破坏HBV RNA稳定性的新型活性，将HBV RNA去稳定剂（以前称为小分子s-抗原抑制剂）AB-452提名用于IND启动研究。 该分子具有每日一次口服给药的潜力。 预计在2018年，AB-452将成为IND（或同等）申请的目标。

8）Alexion由于决定在几个研究领域（包括mRNA疗法）停止发展，因此，Alexion缔结了LNP许可协议。 该协作使得能够以更大规模改进基于mRNA的治疗剂的LNP制剂方法。

关于在研乙肝新药ARB-1740的更新

Arbutus 对ARB-1740进行了多剂量研究，以实现ARB-1467与ARB-1740的临床效能比较。患者在两个剂量组中给药，但ARB-1740在跟ARB-1467对比后没有观察到显著的效力优势。 ARB-1740 没有引起安全隐患的数据，但缺乏显著的效力优势导致公司停止开发ARB-1740，并专注于进一步投资于Arbutus更先进的RNAi药物ARB-1467。

即将到来的里程碑

2017年9月：来自初始ARB-1467 Phase II Cohort 4临床研究的Top-line结果。

3Q17：预计收到Alnylam的Patisiran（杨梅收到销售特许权使用费）的III期Top-line结果。

2017年10月：预计在2017AASLD进行多项研究结果发表演讲。

4Q17：获得AB-423在健康志愿者研究的Top-line结果。

4Q17：在HBV患者中启动AB-423 II期多次上升剂量（MAD）研究。

4Q17：开始研究长期ARB-1467给药与替诺福韦和一个疗程的聚乙二醇化干扰素联合应用，以最大限度地减少HBsAg。