1. 新药靶向AMPK能显著改善NAFLD核心疾病症状
近日，Poxel SA公司在伦敦召开的2018年国际NASH大会（Global NASH Congress）上公布了一项概念验证性实验数据，该试验在饮食诱导且经过组织活检确认的非酒精性脂肪肝炎（NASH）小鼠模型中评估了PXL770的效果。数据显示，PXL770作为一种新型非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）的疗法能改善核心疾病症状。
NASH的特征是脂肪在肝脏中积聚，并诱发炎症和纤维化。在中国一些地区的NASH流行率可高达27%。在美国NASH患者人数也高达1600万。在没有得到有效治疗的情况下，NASH可能会诱发包括肝癌在内的严重肝脏问题。
Poxel公司的PXL770是种best-in-class的腺苷单磷酸激活蛋白激酶（AMPK）的直接激活剂。AMPK参与了脂质代谢、葡萄糖平衡和炎症等诸多方面，因其在多种代谢途径中的调节作用，靶向AMPK为多种慢性代谢性疾病（包括NASH）的治疗提供了良好切入点。
在这项研究中，研究者在基线和治疗结束时评估了PXL770在饮食诱导的肥胖NASH小鼠中的效果。在8周里，小鼠每天以35mg/kg或75mg/kg的剂量口服两次PXL770（n=12）或安慰剂。结果显示，两种剂量的PXL770都显著降低了NAFLD活跃度评分（NAS），并且降低了脂肪变性、炎症和肝细胞气球样变性（hepatocellular ballooning）。用药组的肝甘油三酯降低，证实了药物对肝脂肪变性的益处。此外，PXL770显著降低了一组涉及纤维化的关键基因表达，包括I型和III型胶原蛋白基因，2种药物剂量下的基因表达下调幅度均超过60%。
▲Poxel SA首席执行官Thomas Kuhn博士（图片来源：
Poxel SA）
“这些临床前数据非常有说服力，与我们对激活AMPK的预期效果一致。这些结果验证了PXL770在NAFLD中的独特潜力，NAFLD领域还有一系列重大且未得到满足的医疗需求，”Poxel SA首席执行官Thomas Kuhn博士说：“在我们的1b期临床试验即将圆满落幕之际，我们计划启动一项针对NAFLD患者的2a期临床研究。这项研究预计将于2018年下半年开始。并且，我们还在探索用PXL770治疗其他代谢类疾病的潜力。”
2. 儿童乙肝药物获得孤儿药资格
ContraVir公司日前宣布，美国FDA已给其主要在研药物tenofovir exalidex（TXL™）授予孤儿药资格，该药物是用于治疗0至11岁患者人群中的慢性乙型肝炎感染。孤儿药资格能使该药物的开发者获得各种激励措施。TXL获得这个资格，意味着药物获批后该公司在美国有七年的专利期，并且享有临床研究和开发方面的经济援助，以及FDA的加速审评等等。
乙型肝炎是一种影响广泛的肝脏疾病。全世界范围有4亿人患有慢性乙型肝炎，每年有超过78万人死于乙型肝炎并发症。目前可用的抗病毒治疗可以控制慢性乙型肝炎，但不能治愈疾病。即使在长期治疗下，患者仍然很有可能发展为肝硬化和肝癌。
TXL是一种非常有效的替诺福韦（Tenofovir）前体药。替诺福韦是Vemlidy®（替诺福韦艾拉酚胺）和Viread®（替诺福韦二吡呋酯富马酸酯）的活性成分。TXL新颖的肝靶向结构能降低替诺福韦的全身循环水平，从而降低药物对肾和骨骼的副作用，这对于尚处于发育期的儿童患者尤为重要。ContraVir已经完成了TXL的2期临床试验，目前正在优化制剂以进一步增强药物递送。迄今为止，TXL已经提供了抗病毒活性的临床证据，并展示出极好的安全性、耐受性和药代动力学特征。
▲ContraVir首席执行官James Sapirstein先生（图片来源：
ContraVir）
“我们非常高兴地报告，TXL是目前在研或批准的疗法中，针对儿科患者人群的乙型肝炎药物里唯一获取孤儿药资格的，”ContraVir首席执行官James Sapirstein先生表示：“这一称号突显了在这个极其脆弱的患者群体中尚未满足的重大医疗需求，并为针对这一患者群体的TXL这种新药提供了一条关键发展途径。”
3. 器官芯片为乙肝药物开发打下基础
乙型肝炎病毒（HBV）感染目前无法治愈，它在全球影响几亿人。由于缺乏能用于测试潜在疗法的模型，治疗领域发展缓慢。近日，伦敦帝国理工学院（Imperial College London）的科学家们在人造器官模型中测试了病毒感染，这一成功有望加速该领域研究。相关论文已发表在《Nature Communications》上。
人造器官能模拟整个器官的细胞构成和生理机能，在药物安全性测试中能作为动物模型的替代品，但迄今为止它们还没有被用于测试传染性疾病与器官的相互作用。帝国理工的研究者使用了人造肝脏的器官芯片（Organs-on-chips），测试了它对乙型肝炎病毒感染的反应，来确定病原体与人造器官的相互作用。
器官芯片将人体活细胞放置在与目标器官的生理、机械和结构都相似的脚手架上。细胞周围有导管模拟流过身体的血流，药物或者病毒经由导管流过细胞。与传统方法相比，用于测试的活细胞在芯片上持续时间更长，并且比传统的模型系统需要的感染剂量更低。结果表明，器官芯片上的肝脏细胞可以感染生理水平的HBV，并且对病毒产生与真人肝脏相似的生物学反应，包括免疫细胞活化和其他感染标记。并且，这个平台揭示了HBV病毒逃避内在免疫反应的复杂手段，这一发现或可用于未来的药物开发。尽管这项技术还处于早期阶段，但研究者表示，它最终有可能让患者获得新型个体化药物。在将来医生有望使用来自实际患者的细胞，而不是通用细胞系，来测试其对某些药物的反应，从而使治疗更具针对性和有效果。
▲论文主要作者Marcus Dorner博士（图片来源：
Imperial College London）
论文主要作者Marcus Dorner博士说：“这是第一次使用器官芯片技术来测试病毒感染，我们的工作代表了这项技术的下一个应用前沿，我们希望它最终能够降低与临床试验相关的成本和时间，从长远来看这将有利于患者。”
4. 新临床试验力图改善患者肝纤维化和肝硬化
Intercept公司近日宣布，即将开展名为REVERSE的3期临床试验研究。该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的研究，将在约540例经活检确诊为非酒精性脂肪肝炎（NASH）引起的肝硬化的患者中，评估使用奥沙胆酸（oceticholic acid，OCA）的疗效和安全性。
非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是一种脂肪在肝脏中堆积的肝病，可能会导致肝纤维化和肝硬化。据估计，NASH将在不久后成为晚期肝病的最常见原因，这些患者通常都需要肝移植。目前还没有获批的用于NASH的治疗方案，这一领域还有巨大的医疗需求待满足。
REVERSE试验将在北美、欧洲、澳大利亚和新西兰等地进行。主要终点是在治疗12个月后，使用NASH临床研究网络（CRN）系统评分时，至少出现一个阶段的肝纤维化组织学改善的受试者所占的百分比。患者将以1：1：1的比例随机分配至三个组之一，分别接受每日一次OCA 10mg，每日一次OCA 10mg，但在三个月时滴定至25mg，或者安慰剂。成功完成REVERSE双盲阶段的患者将有资格参加长达12个月的开放标签扩展阶段试验。
▲Intercept总裁兼首席执行官Mark Pruzanski博士（图片来源：
Intercept）
“NASH很快将超越丙型肝炎，成为美国和欧洲肝移植的主要原因，因此急需有效的治疗方法来逆转患者的肝纤维化和肝硬化，”Intercept总裁兼首席执行官Mark Pruzanski博士评价说：“OCA是目前唯一获得美国FDA突破性疗法认定的NASH药物，随着我们的3期临床研究REGENERATE和REVERSE的进展，我们有望将首个获批的疗法带给患有肝纤维化和肝硬化的NASH患者，他们有较高的风险发生肝功能衰竭。”
参考资料： [1] Poxel Presents Preclinical Proof-of-Concept Data for PXL770 in Non-Alcoholic Steatohepatitis (NASH) at Global NASH Congress 2018 [2] ContraVir Pharmaceuticals Announces TXL™ Has Been Granted Orphan Drug Designation for the Treatment of HBV in a Pediatric Population [3] Organ-on-chip technology enters next stage as experts test hepatitis B virus [4] Intercept Announces Phase III REVERSE Trial Evaluating OCA for the Treatment of NASH Patients With Compensated Cirrhosis | 
发表于 2018-3-2 12:41
