罗氏开发出一种用于HBV药物发现的新型细胞系统

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罗氏开发出一种用于HBV药物发现的新型强大iPSC衍生肝细胞培养系统

原创 2017-08-31 略晓薛 肝脏时间
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能够降低cccDNA水平和/或提供持续沉默cccDNA转录活性的新型疗法被认为是HBV治愈的圣杯。然而，发现cccDNA抑制剂的努力因为缺乏强力的支持自然HBV感染的体外环境系统而受阻。

诱导多能干细胞（iPSC）在人类疾病建模，药物发现以及再生医学领域革新了生物医学研究。罗氏创新研究中心的研究人员开发了一种新型的强力诱导多能干细胞（iPSC）系统来增强治愈慢性乙型肝炎病毒感染的的新药的发现和开发。该研究结果发表在首届乙肝治疗终点工作组（Hepatitis B Treatment Endpoints Workshop）大会上。

使用罗氏专有的小分子建立了支持临床HBV分离物的强大泛基因型感染的iPSC系统。该细胞培养系统可被用于高通量筛选（HTS）药物发现工作。同时，研究人员也利用这个系统来加深对分子水平的HBV生物学的认识。进行各种OMICS研究（RNAseq，蛋白质组学和miRNome分析）来阐明HBV如何改变宿主细胞机制以建立感染。

转录组分析显示，iPSC系统比通常用于HBV研究的肝癌细胞系更像PHH。由于临床结果和HBV的治疗应答部分受病毒基因型的影响，iPSC系统能被代表所有主要病毒基因型的患者衍生的HBV分离株非常有效地感染——这就是该系统的主要特征。

高通量筛选（HTS）鉴定的命中实例包括靶向法尼酯衍生物X受体 (FXR)的小分子和调节胆固醇水平的路径。这些研究给如何在病毒进入时 HBV 迅速调节干扰素和FXR介导的胆固醇路径提供了新的见解，从而增强了HBV是一种“代谢组学”病毒的概念(Geier, Hepatology, 2014)。

总的来说，研究人员已经开发出了一种具有高通量筛选（HTS）工作所需的耐用性和可复演性的iPSC系统，意味着发现干扰病毒cccDNA维持或功能的新型抗病毒制剂的范式转移（paradigm shift）。