化学阵列系统，一个平台，以确定新的乙型肝炎病毒进入抑

StephenW

Chemical array system, a platform to identify novel hepatitis B virus entry inhibitors targeting sodium taurocholate cotransporting polypeptide                           

• Manabu Kaneko,
• Yushi Futamura,
• Senko Tsukuda,
• Yasumitsu Kondoh,
• Tomomi Sekine,
• Hiroyuki Hirano,
• Kento Fukano,
• Hirofumi Ohashi,
• Wakana Saso,
• Ryo Morishita,
• Satoko Matsunaga,
• Fumihiro Kawai,
• Akihide Ryo,
• Sam-Yong Park,
• Ryosuke Suzuki,
• Hideki Aizaki,
• Naoko Ohtani,
• Camille Sureau,
• Takaji Wakita,
• Hiroyuki Osada &
• Koichi Watashi
  

                                                                                    

• Scientific Reportsvolume 8, Article number: 2769 (2018)
• doi:10.1038/s41598-018-20987-w
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  • Antiviral agents
  • Hepatitis B
    

Received:21 July 2017Accepted:29 January 2018Published online:09 February 2018


                                                                                                                                                                                                AbstractCurrent anti-hepatitis B virus (HBV) agents including interferons and nucleos(t)ide analogs efficiently suppress HBV infection. However, as it is difficult to eliminate HBV from chronically infected liver, alternative anti-HBV agents targeting a new molecule are urgently needed. In this study, we applied a chemical array to high throughput screening of small molecules that interacted with sodium taurocholate cotransporting polypeptide (NTCP), an entry receptor for HBV. From approximately 30,000 compounds, we identified 74 candidates for NTCP interactants, and five out of these were shown to inhibit HBV infection in cell culture. One of such compound, NPD8716, a coumarin derivative, interacted with NTCP and inhibited HBV infection without causing cytotoxicity. Consistent with its NTCP interaction capacity, this compound was shown to block viral attachment to host hepatocytes. NPD8716 also prevented the infection with hepatitis D virus, but not hepatitis C virus, in agreement with NPD8716 specifically inhibiting NTCP-mediated infection. Analysis of derivative compounds showed that the anti-HBV activity of compounds was apparently correlated with the affinity to NTCP and the capacity to impair NTCP-mediated bile acid uptake. These results are the first to show that the chemical array technology represents a powerful platform to identify novel viral entry inhibitors.

StephenW

化学阵列系统，一个平台，以确定新的乙型肝炎病毒进入抑制剂靶向牛磺胆酸钠cotransporting多肽

    押尾金子，欲食二村，先科佃，康光Kondoh，智美关根，博之平野，遣深野，弘文大桥，若菜SASO，亮森下，里子松永，史浩川井，观秀亮，萨姆 - 雍园，凉介铃木秀树Aizaki， Naoko Ohtani，Camille Sureau，Takaji Wakita，Hiroyuki Osada＆Koichi Watashi

    科学报告卷8，文章编号：2769（2018）
    DOI：10.1038 / s41598-018-20987-W
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        抗病毒药物肝炎B.

收稿日期：
    2017年7月21日
公认：
    2018年1月29日
在线发布：
    2018年2月9日

抽象

包括干扰素和核苷（酸）类似物的目前的抗乙型肝炎病毒（HBV）制剂有效地抑制HBV感染。然而，由于难以从慢性感染的肝脏中消除HBV，迫切需要针对新分子的替代抗HBV药物。在这项研究中，我们将一种化学阵列应用于与牛磺胆酸钠共转运多肽（NTCP）（HBV入门受体）相互作用的小分子的高通量筛选。从大约30,000种化合物中，我们鉴定了74种NTCP相互作用的候选物，其中5种显示出抑制细胞培养物中的HBV感染。其中一种化合物NPD8716（一种香豆素衍生物）与NTCP相互作用并抑制HBV感染而不引起细胞毒性。与其NTCP相互作用能力一致，该化合物显示阻断病毒附着于宿主肝细胞。 NPD8716还可以预防丁型肝炎病毒感染，但不会感染丙型肝炎病毒，与特异性抑制NTCP介导的感染的NPD8716一致。衍生化合物的分析表明，化合物的抗HBV活性明显与对NTCP的亲和力和减弱NTCP介导的胆汁酸摄取的能力相关。这些结果首次证明了化学阵列技术是识别新型病毒进入抑制剂的强大平台。

StephenW

https://www.nature.com/articles/ ... Id=MTM0MTg5Nzk3MwS2

newchinabok

乙肝新药的研发经过了厚积的阶段，进入了薄发阶段

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HBV入胞抑制剂：环孢霉素衍生物可望成为抗乙肝新药

原创 2016-12-01 张福奎 肝讯达

包括myrcludex-B和环孢霉素A（CsA）等大多数特异性HBV入胞抑制剂是以HBV入胞受体—牛磺胆酸钠协同转运多肽（NTCP）为靶点，会对NTCP摄取胆汁酸的转运活性造成损害，从而导致显著的不良反应。11月24日《肝脏病学杂志》（J Hepatol）在线发表了日本科学家的最近研究成果：一些小分子药物可以选择性抑制HBV入胞，对NTCP的转运活性并无抑制作用，因此，这些小分子可以作为具有广谱活性，并且不良反应较少的抗HBV候选药物。

CsA对HBV入胞以及NTCP介导的胆汁酸摄取均有抑制作用，研究者们对CsA衍生物进行集中研究，分析区分这两种作用的可能性，旨在确定可以抑制 HBV入胞，但是对NTCP转运功能影响最小的小分子。

研究者们确定数种CsA衍生物对抑制HBV感染具有高度活性，有意义的是，其中一些衍生物，诸如SCY446和SCY450，对钙调磷酸酶（CN）和亲环素（CyPs）（CsA的两种主要细胞靶点）的抑制作用较弱，表明CN和CyPs并不参与HBV抑制。SCY446和SCY450直接与NTCP蛋白发生相互作用，从而抑制病毒粘附于宿主细胞。

重要的是，发现化合物并不损害NTCP-依赖性胆汁酸摄取，表明抗HBV活性与胆汁酸转运可以在功能上分开，此外，这些CsA衍生物对多种基因型HBV以及临床相关的核苷类似物耐药HBV株均有很强的抑制作用HBV入胞抑制剂：环孢霉素衍生物可望成为抗乙肝新药

原创 2016-12-01 张福奎 肝讯达

包括myrcludex-B和环孢霉素A（CsA）等大多数特异性HBV入胞抑制剂是以HBV入胞受体—牛磺胆酸钠协同转运多肽（NTCP）为靶点，会对NTCP摄取胆汁酸的转运活性造成损害，从而导致显著的不良反应。11月24日《肝脏病学杂志》（J Hepatol）在线发表了日本科学家的最近研究成果：一些小分子药物可以选择性抑制HBV入胞，对NTCP的转运活性并无抑制作用，因此，这些小分子可以作为具有广谱活性，并且不良反应较少的抗HBV候选药物。

CsA对HBV入胞以及NTCP介导的胆汁酸摄取均有抑制作用，研究者们对CsA衍生物进行集中研究，分析区分这两种作用的可能性，旨在确定可以抑制 HBV入胞，但是对NTCP转运功能影响最小的小分子。

研究者们确定数种CsA衍生物对抑制HBV感染具有高度活性，有意义的是，其中一些衍生物，诸如SCY446和SCY450，对钙调磷酸酶（CN）和亲环素（CyPs）（CsA的两种主要细胞靶点）的抑制作用较弱，表明CN和CyPs并不参与HBV抑制。SCY446和SCY450直接与NTCP蛋白发生相互作用，从而抑制病毒粘附于宿主细胞。

重要的是，发现化合物并不损害NTCP-依赖性胆汁酸摄取，表明抗HBV活性与胆汁酸转运可以在功能上分开，此外，这些CsA衍生物对多种基因型HBV以及临床相关的核苷类似物耐药HBV株均有很强的抑制作用

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