tg1050

newchinabok

荟萃分析确认治疗性乙肝疫苗TG1050在临床前模型中对HBsAg和HBV DNA作用

原创 2018-02-05 略晓薛 肝脏时间
肝脏↑点击上方“肝脏时间”就可以关注我啦！Toll样受体的激活可刺激机体的先天性和获得性免疫应答，GS-9620是吉列德公司（G做其他的是ilead Sciences, Inc.）在研的一种口服Toll样受体-7激动剂，目前该药正在临床开发用于慢性乙型肝炎的治疗。

现有的临床前研究模型中能模仿持续性乙型肝炎病毒表达的较少，由于乙肝病毒感染的复杂性在这些模型中也不能完全扑捉到人类慢性感染的所有特征，而且还易受变异性影响。不过去年HBV感染免疫活性动物模型研究倒是取得了不错的进展，该项研究由德国海德堡大学领衔，研究结果发表在肝脏杂志（Hepatology）上。（查看文章：重磅！HBV感染免疫活性动物模型研究取得重大进展）

法国 Transgene 公司的研究人员报道了一则荟萃分析研究结果，他们分析了一种HBV靶向的免疫治疗药物——治疗性乙肝疫苗 TG1050 在基于通过腺相关病毒编码感染性HBV基因组（AAV-HBV）的HBV持续感染小鼠模型中进行的7项实验研究结果。

为了模拟慢性乙肝病毒感染患者的临床多样性，对拥有可变HBsAg水平的AAV-HBV转导小鼠用TG1050进行处理。

TG1050治疗应答小鼠的重要临床参数（即HBV-DNA（病毒血症）和HBsAg水平）的总体平均百分比分别为52％和51％，而未治疗小鼠分别为8％和22％。未发现基线HBsAg水平对TG1050治疗应答具有显著影响。TG1050处理过的小鼠表现出显著较短的应答时间（病毒参数下降），病毒血症的 风险比(HR)为8.3，血清 HBsAg为 2.6 。

在研究随访结束时，TG1050处理小鼠平均预测的病毒血症下降是0.5log，HBsAg 是0.8log，相比之下未治疗的小鼠的病毒血症并没有下降，而HBsAg降低0.3log 。对于接受TG1050治疗的小鼠，通过交互作用项荟萃分析显示具有显著的治疗效果，检测到循环病毒血症和血清HBsAg水平随时间持续性下降，p = 0.002 和 p <0.001。

这个荟萃分析证实了TG1050的治疗价值，能够在模仿临床情况的HBV持续感染模型中发挥有效的抗病毒作用。

目前 TG1050 正由 Transgene 在欧洲和加拿大接受标准抗病毒治疗的慢性HBV患者中进行Phase 1 / 1b期临床试验评估。该临床试验的第一个结果证实了TG1050良好的耐受性。研究还展现了这种新型治疗性疫苗在接受标准抗病毒治疗的慢性乙型肝炎患者中单次给药后的剂量相关免疫原性。预计接受多剂量TG1050用药患者的其他数据将在2018年上半年召开的重大国际肝病会议上提交。

而使用到该药物相同技术进行设计的乙肝新药目前也已在国内开展 Phase 1 期临床试验，药物代号为 T101 ，由 Transgene 与天士力制药集团有限公司共同出资的公司天士力创世杰（天津）生物制药有限公司负责进行临床试验，日前首位慢乙肝患者已经开始用药。（查看文章：好消息！治疗性乙肝疫苗T101在中国1期临床首名患者已开始用药）

newchinabok

好消息！治疗性乙肝疫苗TG1050获CFDA批准进行药物临床试验

原创 2017-07-15 略晓薛 肝脏时间
↑点击上方“HeparSpace”就可以关注我啦！

近日，天士力医药集团发布公告称，与法国梅里埃集团子公司Transgene公司合资组建的天士力创世杰（天津）生物制药有限公司收到国家食药监总局核准签发的治疗用乙型肝炎腺病毒注射液(T101)药物临床批件。


公告截图

与现有已批准用于治疗慢性乙型肝炎的药物干扰素（IFNα 和PegIFNα ）和核苷（酸）类似物（恩替卡韦、替诺福韦酯、替比夫定、阿德福韦、拉米夫定）通过抗病毒抑制HBV复制不同，T101是通过诱导患者自身的HBV抗原特异性细胞毒性T淋巴细胞（CTL），达到抑制甚至清除HBV或诱导被HBV感染肝细胞凋亡的作用，从而持续控制患者病情。

目前国内在研的治疗慢性乙型肝炎的药物主要有抗病毒药物和治疗性疫苗，抗病毒药物主要包括干扰素类和核苷（酸）类似物，治疗性疫苗主要包括肽类、蛋白质类、核酸类和病毒载体类。相比现有的抗病毒药物，治疗性疫苗的独特之处在于它能激活患者自身的、靶向作用于HBV抗原的免疫应答，并最终发展为保护性免疫并持续控制患者病情。

根据天士力的公告内容我们可知，该治疗用乙型肝炎腺病毒注射液(T101)其实就是之前我们较为熟知的Transgene公司的治疗性乙肝疫苗TG1050。在Transgene公司之前公布的关于该疫苗的研究中观察到，在HBV持续感染老鼠模型(AAV-HBV)上表现出了能强有力的诱导多特异性T细胞特性并拥有抗病毒特性，相关研究结果见(Martin, Gut 2015 Dec;64(12):1961)。

而在2016AASLD上该公司再次公布了该药在 AAV-HBV 模型上进行的10组试验的meta分析结果。结果显示，用药后，58%的小鼠早期便显著表现出循环 HBV-DNA 下降大于0.5 log。经 TG1050 注射后2周至3个月期间有34%的小鼠出现循环HBsAg 水平下降大于0.5 log。

使用了 TG1050 的小鼠HBsAg下降的几率要比未使用的高4.1倍。TG1050 诱导100%的小鼠产生 anti-HBc。在此模型的长期实验（免疫接种第一针后经16至18周）中，注射了 TG1050 的小鼠有24% (4/17)出现 HBsAg/anti-HBsAg 血清学转换，而免疫接种第一针后经9周的为0%。免疫应答分析显示，在第一针注射后2-7周便检测到了诱导pol-specific CD8 T细胞生产因子（主要是IFNg）的产生。CD4 T 细胞消耗和 CD8 T 细胞的总消耗跟观察到的病毒学下降参数平行。将TG1050 诱导CD8 T 细胞持续转入到HBV携带小鼠显示在13%的小鼠中表现出抗病毒作用。在表现出抗病毒效用的小鼠中研究人员观察到在转入后的第四周观察到了core-specific T 细胞应答。

另在2016年7月，Transgene公司便已开展了该治疗性乙肝疫苗的Phase1/1b期临床试验研究，该首次在人体身上进行的临床研究是一项国际、多中心、随机、双盲、对照研究，研究的首要研究目标为评估单剂量和多剂量 TG1050  的安全性和耐受性，并决定将来开发  TG1050 的最佳用药剂量。次要研究目标为评估该药的抗病毒疗效和免疫应答情况。至10月份，公司宣布已经完成该Phase1/1b期临床的首位患者入组工作，该研究的首批数据最早有望于2017年第二季度获得并公布（不过截止目前暂未看到公司公布该试验的进一步相关数据）。

T101研发情况

治疗用乙型肝炎腺病毒注射液（以下简称“T101”）是国内首个获批进入临床试验的以病毒为载体的慢性乙型肝炎治疗性疫苗，是用于治疗慢性乙型肝炎的新型靶向免疫治疗生物制品。与抗病毒治疗通过抗病毒药物抑制HBV复制不同，T101 是通过诱导患者自身的HBV抗原特异性细胞毒性T淋巴细胞（以下简称“CTL”），达到抑制甚至清除HBV或诱导被HBV感染肝细胞凋亡的作用，从而持续控制患者病情。临床前研究结果证明，T101具有特异性抗HBV免疫活性，能诱导长期、持续的作用于不同基因型HBV抗原的特异性CTL，这些CTL与治愈的乙型肝炎患者体内的CTL相似。该药后续如能获批上市，将为乙肝患者带来全新的治疗手段，并为对核苷类药物治疗产生耐药的患者带来新的希望，同时也使得临床医生可根据患者的病情制定更加精准有效的治疗方案。

windu

前面还有一个新闻，国内一期临床第一位入选者已开始用药