丙酸（HEC72702），一种基于临床候选GLS4的新型乙型肝炎病毒

StephenW

J Med Chem. 2018 Jan 30. doi: 10.1021/acs.jmedchem.7b01914. [Epub ahead of print]
3-((R)-4-(((R)-6-(2-Bromo-4-fluorophenyl)-5-(ethoxycarbonyl)-2-(thiazol-2-yl)-3,6-dihydropyrimidin-4-yl)methyl)morpholin-2-yl)propanoic Acid (HEC72702), a Novel Hepatitis B Virus Capsid Inhibitor Based on Clinical Candidate GLS4.Ren Q1,2, Liu X1,2, Yan G1,2, Nie B1, Zou Z1,2, Li J1, Chen Y1, Wei Y1, Huang J1,2, Luo Z1, Gu B1, Goldmann S1,2, Zhang J3, Zhang Y1.
Author information
1The State Key Laboratory of Anti-Infection Drug Development, HEC Pharma Group , Dong Guan 523871, China.2Anti-infection Innovation Department, New Drug Research Institute, HEC Pharma Group , Dong Guan 523871, China.3Guangzhou Institute of Biomedicine and Health, Chinese Academy of Sciences , Guangzhou 510530, China.

AbstractThe inhibition of hepatitis B virus (HBV) capsid assembly is a novel strategy for the development of chronic hepatitis B (CHB) therapeutics. On the basis of the preclinical properties and clinical results of GLS4, we carried out further investigation to seek a better candidate compound with appropriate anti-HBV potency, reduced hERG activity, decreased CYP enzyme induction, and improved pharmacokinetic (PK) properties. To this end, we have successfully found that morpholine carboxyl analogues with comparable anti-HBV activities to that of GLS4 showed decreased hERG activities, but they displayed strong CYP3A4 induction in a concentration-dependent manner, except for morpholine propionic acid analogues. After several rounds of modification, compound 58 (HEC72702), which had an (R)-morpholine-2-propionic acid at the C6 position of its dihydropyrimidine core ring, was found to display no induction of the CYP1A2, CYP3A4, or CYP2B6 enzyme at the high concentration of 10 μM. In particular, it demonstrated a good systemic exposure and high oral bioavailability and achieved a viral-load reduction greater than 2 log in a hydrodynamic-injected (HDI) HBV mouse model and has now been selected for further development.


PMID:29381358DOI:10.1021/acs.jmedchem.7b01914

StephenW

J Med Chem。 2018年1月30日。doi：10.1021 / acs.jmedchem.7b01914。 [电子版提前打印]
3 - （（R）-4 - （（（R）-6-（2-溴-4-氟苯基）-5-（乙氧基羰基）-2-（噻唑-2-基）-3,6-二氢嘧啶-4 - 基）甲基）吗啉-2-基）丙酸（HEC72702），一种基于临床候选GLS4的新型乙型肝炎病毒衣壳抑制剂。
任琦1，2，刘曦1，2，严G1 1，2，聂斌1，邹孜1,2，李俭1，陈1 1，魏1 1，黄1 1,2，罗1 1，顾，1，Goldmann S1,2， ，张Y1。
作者信息

1
    HEC制药集团抗感染药物开发国家重点实验室，东莞523871
2
    HEC制药集团新药研究所抗感染创新处，东莞523871
3
    中国科学院广州生物医药与健康研究所，广州510530

抽象

乙型肝炎病毒（HBV）衣壳装配的抑制是慢性乙型肝炎（CHB）治疗剂发展的新策略。根据GLS4的临床前特性和临床结果，我们进行了进一步的研究，以寻求一种具有合适的抗HBV效力，降低hERG活性，降低CYP酶诱导以及改善药代动力学（PK）性质的更好的候选化合物。为此，我们成功地发现具有与GLS4类似的抗HBV活性的吗啉羧基类似物显示出hERG活性降低，但是除了吗啉丙酸类似物之外，它们以浓度依赖性方式表现出强的CYP3A4诱导。经过几轮修饰，发现在其二氢嘧啶核心环的C6位具有（R） - 吗啉-2-丙酸的化合物58（HEC72702）未显示CYP1A2，CYP3A4或CYP2B6酶的诱导在10μM的高浓度下。特别是，它表现出良好的全身暴露和高的口服生物利用度，并且在水动力注射（HDI）HBV小鼠模型中实现了大于2log的病毒载量降低，并且现在已经被选择用于进一步发展。

结论：
    29381358
DOI：
    10.1021 / acs.jmedchem.7b01914

newchinabok

不看好这一类药了

StephenW

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显然GLS4不是很成功.应该公布GLS4临床试验的结果.

newchinabok

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莫非赛定不能灭HBVRNA，改进版本也不看好，因为基本面不太好

newchinabok

从市场看，不强于强生的jnj379，都没人吃。核衣壳抑制可以降肝癌，可以预见

StephenW

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莫非赛定不能灭HBVRNA? 没有衣壳或畸形的衣壳, 没有 hbvdna. RNAi 可以毁灭HBVRNA(pgRNA).

newchinabok

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我以前发的比较几个核衣壳抑制剂贴子时，有一个PDF写的。

windu

GLS4进度不明，估计不理想，难道作为劣质药上市的可能也没有？

StephenW

windu 发表于 2018-2-1 08:25
GLS4进度不明，估计不理想，难道作为劣质药上市的可能也没有？

美国FDA原则, 新药劣于旧药, 不应该被批准 (商业上也是有意义的).

这有一个小问题: 新药劣于旧药, 但与之结合旧药, 也许优于旧药.