GS-9620 是吉利德科学公司（Gilead Sciences, Inc.）在研的一种口服 TLR7 受体激动剂，在前期的动物实验中观察到该药能激活慢性 HBV感染黑猩猩免疫细胞的 Toll 样受体 7（TLR7）信号通路，从而诱导感染了 HBV 细胞的清除，在慢乙肝鸭模型中同样也观察到该药具有抗病毒作用。
在两项Phase 1b期临床试验中观察到58%的患者经历1次或以上的不良事件，均为轻到中度，最常见者为头痛，没有患者因为不良事件停止治疗。口服GS-9620可短暂诱导患者的外周ISG15基因表达，呈剂量依赖性，在用药48小时之内达到峰值，7天内恢复至基线水平。
随后进行的 Phase 2期临床试验中观察到TLR-7激动剂GS–9620可提高使用核苷（酸）类似物抑制病毒的慢性乙型肝炎患者中的HBV特异性T细胞和NK细胞应答，且安全性耐受性良好，但对乙肝表面抗原（HBsAg）的影响有限。
后续进行的Phase 2期临床试验结果中同样观察到 GS-9620 能诱导慢乙肝患者外周DC频率和NK细胞功能的适度变化。但跟慢乙肝临床前研究模型的结果相比，本次研究并没有检测到 GS-9620 治疗后引起肝内淋巴细胞组成的变化，尽管通过 RNA-Seq发现在几个肝内和外周淋巴细胞亚群中存在着显着的ISG诱导。
近期的 Gastroenterology 杂志上意大利研究人员发表了一项关于该药在使用核苷（酸）类似物已控制乙肝病毒的慢乙肝患者中能否重建保护性免疫的研究结果。
该研究为一项前瞻性研究，观察对象为28例使用核苷（酸）类似物控制住病毒的HBeAg阴性慢乙肝患者，他们来自意大利4个医疗中心。
将患者按照（1：3：3：3）比例随机分配给予安慰剂或不同剂量GS-9620（1,2和4mg，每周一次，共12周）进行治疗观察。
研究人员将8名接受核苷（酸）类似物治疗的患者的数据添加到安慰剂组（对照）；13名慢乙肝初治患者和15名从急性HBV感染自发性恢复的对象作为额外的对照。
分别在基线、给药期间和12周后收集GS-9620或安慰剂治疗对象的外周血单核细胞。使用流式细胞术分析自然杀伤（NK）和HBV特异性T细胞的表型和功能。用来自整个HBV蛋白质组的肽孵育来扩增T细胞，并在过夜或培养10天后进行研究。评估在表达或不表达NK细胞的情况下用肽刺激的T细胞细胞因子产生来测量NK细胞对T细胞应答的抑制。
在加入GS-9620之前收集的患者基线时的T细胞，此时患者仅接受核苷（酸）治疗，相较于初治慢乙肝患者的T细胞具有更强的HBV应答（基于对HBV肽应答产生的细胞因子进行判定）。
然而，与基线相比，在使用GS-9620期间和使用后T细胞产生更高水平的细胞因子。使用GS-9620后NK细胞活性和功能增加，但使用GS-9620期间NK细胞抑制T细胞应答的能力相较之前降低。T细胞或NK细胞功能的变化与HBsAg水平不相关。给予任何剂量GS-9620的患者血清HBsAg水平与基线相比没有显著降低。
研究人员在结论中认为，从该项研究中可观察到12周的GS-9620给药对乙肝病毒已获核苷（酸）类似物控制的慢乙肝患者体内血清HBsAg水平没有显著影响，但T细胞和NK细胞应答似乎增加了，并使NK抑制T细胞的能力降低。因此，GS-9620 可在治疗中作为辅助用药以提高对HBV的免疫应答。
参考文献：TLR7 Agonist Increases Responses Of HBV-Specific T Cells And Natural Killer Cells In Patients With Chronic Hepatitis B Treated With Nucleos(T)Ide Analogues.
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发表于 2018-1-31 15:12
