索拉非尼是目前治疗晚期肝细胞癌唯一有效的方法，而针对MAPK/ERK/PI3K/AKT信号通路的联合靶向治疗方案可能进一步提高疗效。既往研究表明，RAS蛋白既可调节RAF/MAPK通路，又能作用于PI3K/AKT信号通路。野生型KRAS为RAS的另一种亚型，其在肝癌中的作用仍未阐明。
近日，Gut杂志在线发表了德国研究者Dietrich等的相关研究，表明在肝癌中，KRAS基因可通过影响肿瘤抑制性microRNA-622的作用，促进肿瘤进展，并影响索拉非尼的敏感性和耐药性。研究提示，KRAS靶向抑制剂单药或联合索拉非尼可能进一步改善晚期肝癌的治疗。
研究利用人肝癌组织和细胞系进行表达和功能分析，随后利用RNA干扰和新型小分子deltarasin作为KRAS基因的抑制剂，分别在体外和在小鼠同种原位肝癌模型中对其进行抑制，以研究KRAS在肝癌中的作用。
结果表明，野生型KRAS的RNA和蛋白表达水平均有增高，且与ERK的激活、增殖率、晚期肿瘤的大小及肝癌患者预后差相关。生物信息学分析和基因分析报告表明，KRAS是microRNA-622的直接靶标。体内外实验表明，KRAS基因的抑制明显抑制了RAF/ERK和PI3K/AKT信号通路及增殖，并增加了肝癌细胞的凋亡。研究显示，索拉非尼耐药的肝癌细胞中，KRAS表达显著升高，而抑制KRAS可使索拉非尼耐药的细胞重新对药物敏感，产生增殖的抑制并诱导细胞凋亡。联合抑制KRAS和索拉非尼治疗肝癌具有协同抗肿瘤的作用。
原文链接：Dietrich P, Koch A, Fritz V, et al. Wild Type Kirsten Rat Sarcoma Is a Novel Microrna-622-regulated Therapeutic Target for Hepatocellular Carcinoma and Contributes to Sorafenib Resistance. Gut. 2017 Dec 23.
（来源：《国际肝病》编辑部） | 
发表于 2018-1-29 21:04