[EASL热点透视]陈国凤教授点评：HBeAg阴性慢乙肝患者HBsAg清除

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　　编者按：口服核苷（酸）类药物（NA）是当前治疗慢性乙型肝炎（CHB）最常用的治疗方案。HBsAg清除是已经得到公认的治疗终点。然而，单纯HBsAg清除是否足以实现停药，还是需要出现抗-HBs血清转换再停药仍不清楚。在第51届EASL年会上，意大利福贾大学Massimo等通过一项回顾性研究得出了肯定的答复（大会摘要号：THU-143）。本刊第一时间连线我国著名病毒性肝炎治疗专家、解放军第302医院陈国凤教授，请她对此项研究的结果和意义进行特约点评。

　　意大利福贾大学Massimo等的研究回顾性调查了590例在1998~2009年间接受NA治疗的CHB患者的转归情况。其中24例（4%）经NA治疗后获得了HBsAg清除，中位治疗时间103（22~108）个月，平均年龄53岁（34~70），男性18例，肝硬化占18%，22人接受NA单药治疗（拉米夫定15例，恩替卡韦3例，替诺福韦4例），2例接受拉米夫定联合阿德福韦酯治疗。24例患者中，11例患者出现抗-HBs，另13例抗-HBs持续阴性。巩固治疗中位时间为12个月（0-70），停药后随访24个月（6-180），停药第一年每1-3个月监查HBsAg、抗-HBs、HBV DNA、ALT水平，以后每半年复查一次。结果，没有出现病毒学及生化学突破的病例报告。

　　这项研究提示，HBeAg阴性CHB经NA治疗后出现HBsAg清除的并不多见。然而，一旦实现HBsAg清除，不论是否出现抗-HBs、巩固治疗多长时间，即使是肝硬化患者，停药都是安全的。

　　HBeAg阴性CHB常常伴有HBV DNA前C区/基本核心启动子区基因突变，导致HBeAg合成和分泌终止，临床上表现为HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性、HBV DNA阳性、ALT可能反复波动，这种由于病毒变异导致的HBeAg阴性CHB更容易发展为肝硬化及肝癌，而且抗病毒治疗后不容易达到理想及满意终点，停药后复发率高。

　　在2015年《中国慢性乙型肝炎抗病毒防治指南》中，对于抗病毒治疗的理想终点的定义是：HBeAg阳性与HBeAg阴性患者，停药后获得持久HBsAg清除，可伴或不伴HBsAg血清学转换。满意的终点是：HBeAg阳性患者，停药后获得持续病毒学应答，ALT复常，并伴有HBeAg血清学转换；HBeAg阴性患者，停药后获得持续的病毒学应答和ALT复常。基本的终点是：如无法获得停药后持续应答，抗病毒治疗期间长期维持病毒学应答（HBV DNA检测不到）。

　　对于HBeAg阴性CHB，应用NA药物抗病毒治疗后出现病毒学应答、生化学应答的比例较高，但HBsAg清除的比例很低。以往曾有指南建议根据出现持续病毒学、生化学应答后巩固治疗1年或1年半停药，但复发率均较高，少数出现了HBsAg清除的病例均未见复发，所以可以称之为达到了理想终点。而没有出现HBsAg清除的病例，是很难判定其是否达到了满意的终点，只能根据临床随访有或者没有复发来明确是满意终点还是基本终点。因此，对于HBeAg阴性患者，临床医生也倾向于建议长期NA抗病毒治疗，直到出现HBsAg清除为止。

　　当然，国内外也有很多研究认为HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者经NA长期巩固抗病毒治疗后，尽管没有达到HBsAg清除，停药后会有较高比例的复发率，但发生慢加急性肝衰竭的风险并不高，再次治疗后仍可取得较好的效果。相反，长期治疗增加了病毒变异和耐药的风险。所以，在长期抗病毒治疗并取得病毒学和生化学应答后，给予足够长的巩固治疗后（72周以上），也可以考虑停药随访。

　　总之，本研究再次证明，HBeAg阴性CHB经NA治疗后取得HBsAg清除后停药是安全的，为我们今后的临床实践提供了很好的循证依据。

　　原文链接：Massimo Fasano, Marianna Ciarallo, Grazia Niro, et al. HBsAg Loss Is Enough to Discontinue Long-Term Nucleos(t)ide Analogue Therapy in HBeAg-Negative Chronic Hepatitis B Patients in Real Practice. THU-143



　　专家简介

　　陈国凤，主任医师、教授、医学博士、博士生导师，解放军第302医院肝硬化诊疗第二中心主任，全军科学技术委员会营养学专委会副主任委员、中国肝炎基金会专家委员会委员、中华医学会肝病学分会肝纤维化学组委员、北京亚太肝病诊疗技术联盟理事、中国研究型医院协会营养医学专业委员会常委。从事传染病临床工作30年，对各型慢性肝病的诊断、鉴别诊断和治疗经验丰富，对肝纤维化、肝硬化的抗纤维化治疗，抗病毒治疗有较深入的研究。第一或通讯作者发表论文48篇，SCI论文６篇。主编专业书籍2部，参编10部，荣获全军医疗成果二等奖1项（第一作者），三等奖４项（第一作者１项，第二作者３项）。