Gilead发布在研乙肝新药TLR-7激动剂GS-9620最新免疫研究结果

antiHBVren

Gilead发布在研乙肝新药TLR-7激动剂GS-9620最新免疫研究结果原创
2018-01-09
略晓薛
肝脏时间
↑点击上方“肝脏时间”就可以关注我啦！

Toll样受体的激活可刺激机体的先天性和获得性免疫应答，GS-9620是吉列德公司（Gilead Sciences, Inc.）在研的一种口服Toll样受体-7激动剂，目前该药正在临床开发用于慢性乙型肝炎的治疗。

早前的研究显示，在黑猩猩和土拨鼠慢性乙型肝炎模型中，GS-9620能够诱导延时的血清病毒DNA和抗原抑制。

在两项 Phase 1 期临床研究中（其中一项为49例初治患者，另一项为51例病毒学抑制患者）观察到口服GS-9620可短暂诱导患者的外周ISG15基因表达，呈剂量依赖性，在用药48小时之内达到峰值，7天内恢复至基线水平。GS-9620的使用剂量、HBeAg阳性以及HBsAg较低水平与ISG15反应呈独立相关。在各个监测时间点，大多数患者(88%)未检出显著的全身IFN-α水平或相关症状。

在最近的2017年美国肝病学会年会上也发布了一项关于该药在多中心 Phase 2 期临床研究中的结果报道。研究总共纳入了192名患者，192名患者按照 2：2：2：1 随机分配以接受 Vesatolimod（剂量为1 [n = 53]，2 [n = 56]和4 [n = 55] mg）或安慰剂每周一次治疗，持续12周；所有受试者同时每天还接受替诺福韦（TDF 300 mg） 治疗，持续48周。

结果显示，与安慰剂组相比，Vesatolimod 组患者的任何AEs都呈现剂量依赖性且水平更高。ISG15诱导也是呈现剂量依赖性，与HBsAg变化无关。没有观察到干扰素-α的剂量依赖性诱导。在第24周时，所有治疗组的HBV DNA抑制率相似，1例患者HBeAg减少（2mg组）。在Vesatolimod 治疗组和安慰剂组之间从基线观察到的平均 HBsAg 变化无明显差异; 没有患者经历 HBsAg 消失。在第24周，Vesatolimod 治疗的患者观察到 HBsAg 下降 ≥0.5 log10 的分别为11％（安慰剂）和4％（1mg），11％（2mg）和4％（4mg） 。

近期，著名肝脏病杂志 Journal Of Hepatology 上吉列德科学公司的研究人员则发表了一份关于该药在其抗病毒作用下的免疫调节机制研究报告（参见文献：Anti-HBV Response to Toll-Like Receptor 7 Agonist GS-9620 is Associated with Intrahepatic Aggregates of T Cells and B Cells）。

研究人员通过RNA-Seq，qRT-PCR，免疫组织化学（IHC）和原位杂交（ISH）对之前黑猩猩研究存档的肝活组织和配对的PBMC样品进行分析。

发现患慢乙肝黑猩猩在 GS-9620 治疗下诱导出了在急性感染的黑猩猩中显著富集着与乙型肝炎病毒（HBV）清除有关的基因的肝内转录谱。I型和II型干扰素，CD8 + T细胞和B细胞转录特征与治疗应答相关，同时还伴随着肝细胞死亡和肝再生的证据。

IHC和ISH证实治疗期间肝内CD8 + T细胞和B细胞数目增加，并显示GS-9620瞬时诱导的聚集体主要由门静脉区中的CD8 + T细胞和B细胞组成。在这些淋巴聚集体中没有滤泡树突细胞（FDC）或IgG阳性细胞，并且很少CD11b +髓样细胞。在GS-9620处理期间，肝内NK细胞数量没有变化。

因此该项研究认为，在慢乙肝黑猩猩中，对GS-9620治疗的抗病毒应答与肝内干扰素应答和肝中淋巴聚集体的形成有关。同时此项研究数据表明，这些肝内结构不是完全分化的包含生发中心反应的卵泡。然而，这些T和B细胞聚集体的发展与对治疗的抗病毒应答之间的时间关系表明它们在促进针对HBV的有效免疫应答中发挥作用。

注：转载原创文章务必注明“来源：肝脏时间（HeparSpace） 微信公众号”，否则小心作者追到你家门口(⊙o⊙)哦！