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在2017欧洲肝脏研究学会（EASL）年会上公布了磷丙替诺福韦（tenofovir alafenamide，TAF）对比富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）治疗慢性乙型肝炎（简称慢乙肝）的III期、随机双盲、非劣效性研究的96周中期分析结果（108研究[1]和110研究[2]），展示了TAF不劣于TDF的强效抗病毒作用以及更好的肾脏、骨骼安全性。
 TAF治疗HBeAg阳性慢乙肝的疗效和安全性（110研究）
研究共纳入873例HBeAg阳性慢乙肝患者，患者按2∶1的比例随机接受TAF（25 mg，QD；581例）或TDF（300 mg，QD；292例）治疗144周，之后开放标签接受TAF继续治疗，直至8年。96周的疗效分析包括病毒学（HBV DNA＜29 IU/mL）、生化学应答（ALT复常）和血清学应答。关键的次要安全性终点为髋关节和脊柱的骨密度（BMD）变化、血清肌酐和估计肾小球滤过率（eGFR）的变化。研究还评估了骨转换的血清标志物和肾小管功能的尿液标志物。另外，对所有在96周时或停药时HBV DNA≥69 IU/mL的患者进行耐药评估。
治疗96周，TAF组和TDF组分别有73%和75%的患者获得病毒学应答，两组应答率的差异在校正后为2.2%（P=0.47），两组的病毒抑制率相似。TAF组血清ALT恢复正常的患者比例更高，两组（按中心实验室标准）分别为75%（TAF组）vs.68%（TDF组）（P=0.017）。TAF组和TDF组的HBeAg清除率相似。HBsAg消失少见，TAF组有7例（1%）患者出现HBsAg清除，其中有6例伴HBsAg血清学转换，TDF组有4例（1%）患者出现HBsAg清除但没有患者实现HBsAg血清学转换。疗效结果见表1。
安全性方面，治疗96周时TAF组较TDF组患者髋关节和脊柱BMD较基线的降低更少（图1）。48周时TAF组与TDF组相比，eGFRCG和肾小管标志物较基线的变化更小，这一趋势延续到了96周（表2）。因不良事件导致的停药率（＜1.5%）和严重不良事件（≤6%）发生率在两组都较低且相似。
TAF组和TDF组分别有82例患者和42例患者符合耐药分析标准，两组的序列变化情况相似，且均未检测到耐药突变。
表1. TAF和TDF治疗96周的疗效对比
*此处指中心实验室标准（男性≤43 U/L，女性≤34 U/L；69岁以上人群男性≤35 U/L，女性≤32 U/L）。按AASLD标准（男性≤30 U/L，女性≤19 U/L）的分析结论与之相似，TAF组的ALT复常率显著高于TDF组（表中未列出）。
TAF治疗HBeAg阴性慢乙肝的疗效和安全性（108研究）
试验方案与110研究相似，共纳入425例HBeAg阴性慢乙肝患者（TAF组285例，TDF组140例）。治疗96周，TAF组和TDF组分别有90%和91%的患者获得病毒学应答，两组应答率的差异在校正后为0.6%（P=0.84）。两组的病毒抑制率相似。TAF组，血清ALT恢复正常的患者比例更高，两组（按中心实验室标准）分别为81%（TAF组） vs. 71%（TDF组）（P=0.038）。两组患者的HBsAg下降缓慢，TAF组有1例患者在治疗80周时出现HBsAg消失伴血清学转换。
安全性结果也与HBeAg阳性患者相似：TAF治疗组患者的髋关节和脊柱BMD的降低幅度小于TDF组。48周时TAF组eGFRCG和肾小管标志物较基线的变化更小，这一趋势延续到了96周。因不良事件导致的停药率（＜2%）和严重不良事件（≤11%）发生率在两组相似。
病毒学耐药分析正在进行中。共有8例HBeAg阴性患者符合耐药分析标准，其中TAF组5例，TDF组3例，结果均未检测到耐药突变。
图1. TAF和TDF治疗期间患者髋关节（hip）和脊柱（spine）骨矿物质密度（BMD）的变化 （上图：HBeAg阴性患者，下图：HBeAg阳性患者；可见TAF组的BMD下降更少，而且这个差异在96周更加明显）
表2. TAF和TDF治疗96周患者肾功能指标的变化 
①eGFRCG指肌酐清除（Cockcroft-Gault法）。
总 结
TAF与TDF均为替诺福韦的前药。与TDF相比，TAF在血浆中的稳定性更好，体外半衰期长达90 min（TDF为0.4 min）。在HIV-Target要达到细胞内相同活性代谢产物（TFV-DP）浓度所需的给药剂量TAF仅为TDF的约1/10（25 mg vs 300 mg），从而使替诺福韦的全身系统暴露量下降90%[3]。
根据III期头对头比较试验的中期分析结果，TAF具有不劣于TDF的强效抑制病毒作用，比TDF更高的ALT复常率和HBeAg血清学转换率，并且对肾脏和骨骼安全性指标的影响更少。在2017版最新EASL乙型肝炎管理指南[4]中，TAF和恩替卡韦、TDF一起被推荐为首选核苷（酸）类似物，并且指南还推荐，对于60岁以上、有骨病或肾功能改变的患者，特别是曾经有过核苷（nucleoside）类似物暴露的人群，TAF是适合的治疗。TAF最常见的不良反应（发生率≥5%）为头痛、腹痛、乏力、咳嗽、恶心和后背疼痛。
申明：本文旨在介绍最新的临床信息及研究进展，无任何推广意图。截至本文发表时，TAF还未在中国获得上市批准，故本文涵盖的信息仅供参考，无意提供任何处方指引。本文由吉利德（上海）医药科技有限公司赞助，以支持科学及医学教育，无任何推广意图。
参考文献：
1. Brunetto M, Lim YS,Gane Ed, et al. A Phase 3 Study Comparing TenofovirAlafenamide (TAF) to TenofovirDisoproxil Fumarate (TDF) in Patients With HBeAg-Negative, Chronic Hepatitis B (CHB): Efficacy and Safety Results at Week 96. EASL2017. PS042
2. Agarwal K, FungS, Seto WK, et al. A Phase 3 Study Comparing TenofovirAlafenamide (TAF) to TenofovirDisoproxil Fumarate (TDF) in Patients withHBeAg-positive, Chronic Hepatitis B (CHB): Efficacy and Safety Results at Week 96. EASL2017. FRI-153
3. Ray A S, Fordyce M W, Hitchcock M J. Tenofoviralafenamide: A novel prodrug of tenofovir for the treatment of Human Immunodeficiency Virus.[J]. Antiviral Research, 2016, 125:63-70.
4. European Association for the Study of the Liver. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitisB virus infection. J Hepatol (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2017.03.021
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发表于 2018-1-3 21:26
