重磅 | 乙肝治愈策略全球专家共识解读

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重磅 | 乙肝治愈策略全球专家共识解读
原创 2017-11-21 黄爱龙 国际肝病
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黄爱龙
重庆医科大学感染性疾病分子生物学教育部重点实验室
编者按
过去我们说乙肝无法治愈，现在我们说，也许有一些策略值得我们去尝试，从而治愈乙肝。最近，权威肝病杂志Hepatology上发表了Timothy Block等编写的乙肝治愈策略全球专家共识，重庆医科大学感染性疾病分子生物学教育部重点实验室黄爱龙教授对之进行了解读。

2015年首届国际病毒性肝炎大会的召开和格拉斯哥宣言的发布，将消灭病毒性肝炎这一“沉默杀手”提升到前所未有的重要战略高度。紧接着，2016年世界卫生大会上，世界卫生组织194个成员组织共同签署了“2016-2021年全球卫生部门病毒性肝炎战略”，明确提出全球抗击病毒性肝炎的2030年战略目标：即到2030年，乙肝新发感染率下降90%，病死率下降65%，抗病毒治疗接受率80%。

实现这一目标具体包含两层含义：

第一，阻断HBV在人群中的传播。由于婴幼儿接种乙肝疫苗的保护效果显著、核苷（酸）类似物抑制病毒复制的作用明显、高危孕妇接受短期抗病毒治疗阻断母婴传播的疗效确切，因此，从技术角度讲，实现降低新发感染并无太大困难。

第二，清除HBV感染者和现症患者体内的病毒。近年来，虽然抗病毒治疗取得了较大进展，但仍面临无法彻底清除病毒、需要长期用药的困境，如何开发更有效的抗乙肝药物，以彻底治愈现症患者，已成为当前乙肝研究领域的重要问题。

在此背景下，为了指引业界更好地应对这一问题，最终成功研发出HBV慢性感染及其相关疾病的治愈手段，最近由美国乙肝基金会Timothy Block博士主笔，形成了一份乙肝治愈策略的全球专家共识，以下做简要介绍。

文章开篇明义地指出：想要制订针对任何病毒感染的治愈策略，都要求我们足够深入地了解病毒的生活周期及其与宿主之间的相互作用，如此方能找到其薄弱环节，并加以利用，从而设计清除病毒的策略。


策略一：针对病毒生活周期

对HBV而言，其生活周期主要步骤包括入胞、脱壳、在细胞核内形成cccDNA、转录、翻译、复制、组装、转运与分泌以及核衣壳的核内再循环。其中，cccDNA是维持病毒复制与感染的关键环节。现有直接作用抗病毒药物虽能抑制HBV DNA复制，却极少治愈，其根本原因是不能阻止cccDNA的形成和持续存在。要彻底治愈HBV感染，必须清除或者永久性地沉默cccDNA，这已成为领域内专家的一项基本共识。在此基础上，专家提出如下观点：

1)治愈HBV感染的最可靠方式是清除或者永久性沉默cccDNA；

2)实现上述目标的最大障碍，是我们对控制cccDNA生物合成、动态平衡与降解过程的分子机制认识有限；

3)借助新近的技术进展，清楚认识这些分子机制是可以实现的；

4)经研究发现的cccDNA生命周期的薄弱环节可以用于研发小分子药物或者其他分子策略，以清除或永久性沉默cccDNA；

5)由于这些研究是对未知领域的探索，其结果难以预料，因此建议，除直接靶向cccDNA以外，同时还应该寻求其他策略，包括靶向病毒生活周期的其他环节间接抑制cccDNA，以及安全地诱导治愈性抗病毒免疫反应，如导致cccDNA突变的遗传学方法（例如CRISPR/Cas9），表观修饰以及其他可以抑制cccDNA转录（例如反义RNA或siRNA）或阻止其内循环（例如核衣壳抑制剂）。

策略二：针对HBV特异性免疫应答

围绕HBV慢性感染者体内HBV特异性免疫应答的研究，包括基础和转化研究，同样也很重要。最好我们能在单个B细胞水平检测抗体反应，以便揭示慢性感染患者在何种程度上产生了中和抗体，进而预测那些被直接抗病毒药物“治愈”的患者是否还需要通过主动免疫阻止肝内残存感染细胞向外扩散病毒，或者保护正常肝细胞免遭再感染。

同样，在治愈性治疗临床试验过程中，对HBV特异性T细胞应答的功能和表型特征进行研究也十分必要。如此，才能确定HBV特异性T细胞反应在何种程度上影响了疗效的可持续性或者导致治疗失败。另外，基于免疫学的治疗策略，包括诱导T细胞介导的HBV感染细胞的选择性清除、抗体介导的抗病毒效应分子的靶向性递送、抑制T细胞卡控点、CAR-T细胞疗法，以及其他一些策略，也需要探索。

共识指出，上述这些研究应该是一个循环递进的过程，不断地以临床研究结果指导实验室研究，又以实验室研究结果指导临床研究。最终希望能够通过数学建模找到慢乙肝患者的免疫生物学、感染肝细胞的数量，以及其他临床参数与药物疗效之间的函数关系。

需要注意的是，任何直接或间接激活针对HBV的细胞毒性T细胞应答的干预手段，可能杀伤所有被感染的肝细胞。如果患者体内仅有少量肝细胞被感染，且该患者的肝脏储备功能充分，不会引起严重问题。然而，另一些情况下这可能是致命的。比如，慢加急性肝病（ACLD）患者伴有大量肝细胞感染，而肝脏储备功能又不足。因此，如果要用任何治疗方式激活细胞毒性T细胞，那么一定得保证其处于一种“宜居带”（Goldilocks zone）：以恰当的比率杀死了足够的肝细胞，使得既清除了感染，又未触发急性肝功能不全，或者加重慢性肝脏疾病。因此，进行相关研究之前，预测患者将会作出何种免疫应答就显得十分必要。

此外，为了全面解决慢乙肝的相关问题，也需更好地理解肝细胞癌（HCC）的分子基础，以指导早期诊断与治疗。临床协作网络应该扩展和加强，以便评估新的HCC早期诊断方法，以及针对HCC和HBV的治疗方案。

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显然，研究病毒的各种基因产物及其生命周期中的不同环节，有利于发展干预策略。迄今所有潜在候选策略中，在经过固定疗程治疗后，最有可能产生持续性治愈效果的当属清除HBV cccDNA的策略。至于药物、生物制剂、遗传操作、免疫调节或其他方式能在多大程度上实现这一目标，正是需要回答的主要问题。

沉默cccDNA的转录活性，相较物理清除cccDNA而言，可能更容易。但此种方式可能需要终生治疗，以产生持续效果，除非它能触发某种预料之外的持续的继发效应，比如免疫介导的非细胞毒性cccDNA清除或破坏。为此，需要进行大量深入、广泛、有充分经费支持、涵盖多种互补性方法与技术路径的研究，并且需要快速及时地共享研究结果。

非常幸运的是，我们已经拥有了合适的实验系统，可以用于详细解析cccDNA及病毒生活周期的其他环节；而一个由政府或非政府组织所支持与推动的，协调一致的研究规划，必将更有力地推动研究进程，早日解决HBV感染这一事关千万人生命健康的重大问题。

英文原出处：Alter H, Block TM, Brown N, et al. A Research Agenda for Curing Chronic Hepatitis B Virus Infection. Hepatology. 2017 Sep 6. doi: 10.1002/hep.29509.

TRUMPHILARY

CCC-DNA作用机制没有完全搞清楚，乙肝治愈研究任重道远