干扰素治疗临床指导

zhuzi123

http://mp.weixin.qq.com/s/llhE029yFIoY4Wo7EBL4pg作为国内应用聚乙二醇干扰素（pegylated interferon，Peg-IFN）治疗慢性乙型肝炎（以下简称慢乙肝）的临床专家建议和共识，《干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议》（简称《专家建议》）于2007年在《中华传染病杂志》上发布，并于2010年和2012年分别进行了更新。既往几个版本的《专家建议》描述了聚乙二醇干扰素适用人群（baseline guided therapy，BGT），根据治疗应答调整治疗方案（response guided therapy，RGT）的基本原则，以及根据不良反应进行剂量调整以及不良反应对症处理的方案。《专家建议》作为慢乙肝管理临床指南的补充，加深了临床医师对干扰素个体化治疗慢乙肝的认识，对合理应用干扰素起了积极的指导作用。

自《专家建议》上一次更新以来，随着我国《慢性乙型肝炎防治指南》和国际慢乙肝治疗指南的更新和临床研究的不断深入，对于Peg-IFN在慢乙肝治疗方面也有了新的循证医学证据和新的认识。2017年，专家组在遵循《专家建议》原则的前提下，对部分建议进行细化和补充，并对当前聚乙二醇干扰素治疗的相关热点问题进行探讨，形成新版《聚乙二醇干扰素α治疗慢性乙型肝炎专家共识》，以进一步规范聚乙二醇干扰素治疗慢乙肝的临床应用，提高疗效，帮助更多患者实现慢乙肝治疗目标。

一、慢乙肝治疗目标

慢乙肝治疗目标是延缓慢乙肝的进展，降低肝硬化、肝细胞癌的发生率，提高患友的生存率。2015年美国肝病研究学会（AASLD）、2015年亚太肝脏研究协会（APASL）、2015年中华医学会肝病学分会、2017年欧洲肝病研究学会（EASL）慢乙肝指南均强调慢乙肝治疗的理想终点是持久的HBsAg清除伴或不伴血清学转换。特别是中国新版慢乙肝指南首次提出了临床治愈的概念。即停药后HBV DNA持续阴性，ALT复常，HBsAg消失，肝组织学改善。

血清HBsAg定量水平与肝内共价闭合环状DNA呈正相关，是受感染肝细胞的替代性指标，HBsAg清除可实现慢乙肝的完全缓解与长期预后改善。根据Tseng等在中国台湾进行的一项长期随访研究，以及Liu等的荟萃分析显示，HBsAg低水平或清除患者疾病进展风险较小、HBsAg清除者发生HCC的风险显著降低。这些研究均提示HBsAg定量水平是慢乙肝进展的独立预测因素，HBsAg定量低水平提示患者预后良好。

建议1：对有抗病毒治疗指征的慢乙肝患者，如果条件适宜，即基线HBsAg水平较低或（和）治疗过程中HBsAg应答良好者，应尽可能追求理想终点，从而达到临床治愈，即HBsAg阴转和（或）血清学转换。

二、慢乙肝的治疗时机把握

免疫活动期即免疫清除期慢乙肝患者是抗病毒治疗的最佳时期。免疫活动期的特点是丙氨酸氨基转移酶（ALT）持续性升高或波动，病毒复制，肝脏炎症活跃，肝组织有明显的炎症或纤维化。根据患者ALT水平来把握干扰素治疗时机非常重要。ALT水平变化是目前慢乙肝患者免疫应答相对直观的指标。免疫活动期患者的ALT水平随免疫反应状态不同，呈现“升高、下降、复常”动态变化。ALT水平较高的患者免疫反应较强，ALT水平较低患者免疫反应较弱。ALT较高水平[如2×正常值上限（ULN），甚至5×ULN以上]、血清HBV DNA较低水平（如1×106拷贝/ml以下）、较明显的肝细胞炎性反应坏死（如G2以上）的患者经抗病毒治疗后持续应答率较高[1]。

此外，大约5%～15%非活动期患者可出现一次或数次肝炎发作，即免疫再活动期，表现为HBeAg阴性，抗-HBe阳性，HBV DNA中到高水平复制（> 20000 IU/ml），ALT持续或反复异常，成为HBeAg阴性慢乙肝，免疫再活动期同样是抗病毒治疗的理想时机。

建议2：慢乙肝患者，无论HBeAg阳性或阴性，只要处于免疫活动期和再活动期，且无Peg-IFN禁忌证，均可以选择Peg-IFN抗病毒治疗。

三、个体化治疗应用原则

我国指南与国际上的指南或共识对于Peg-IFN治疗慢乙肝的剂量和疗程都有明确的阐述。Peg-IFNα-2a治疗HBeAg阳性或HBeAg阴性患者的推荐剂量都是180 μg，每周1次皮下注射，推荐疗程都是1年。原则上不推荐无依据地随意延长治疗疗程。

这种基本剂量和疗程是根据临床试验的设计和结果提出的。由于临床治疗患者和临床试验入选患者的基本情况、药物反应和耐受性不尽等同，因此，在临床实践中为了提高患者的依从性和疗效，针对不同患者应答和耐受情况进行个体化调整剂量和疗程，甚至停止治疗是有必要和有依据的。在对Peg-IFNα-2a治疗患者个体化剂量调整时，主要根据患者对药物的耐受情况进行剂量调整或者适当延长注射间隔时间，包括暂停用药，同时加强随访观察。一旦不良反应减轻或监测指标有所恢复，再回调至常规剂量或从小剂量开始恢复用药。同时，个体化治疗的原则中停药的原则（stop rule）在临床实践中也是非常重要的。

根据24周应答情况调整治疗方案即RGT原则，而不是一年[2]。因此，在尽可能短的有限时间内预测长期治疗的效果至关重要。近年来，长期疗效预测研究取得很大进展，为临床提供了许多有益的、可供参考的循证医学证据。慢乙肝疗效预测研究中涉及的预测指标主要是治疗早期HBV DNA水平变化、HBeAg定量或半定量变化、特别是HBsAg定量变化。

其中HBsAg定量对Peg-IFN停药后持久应答预测的证据最为充分。Sonneveld、Piratvisuth、Liaw、Yang、Marcellin等大量国内外学者深入研究了早期HBsAg定量对Peg-IFN用药调整的指导意义，本《专家共识》的“初治和核苷（酸）类似物经治患者Peg-IFN个体化应用策略”部分会对此进行详细论述并给出具体建议。

建议3：个体化治疗方案：根据患者对药物的耐受性和应答情况决定患者的药物用量和疗程，以及是否停止治疗。治疗前和治疗过程中应定期进行HBV DNA、HBeAg和HBsAg定量检测，特别是HBsAg在指导治疗方案调整中起重要作用。

四、初治患者个体化治疗应用策略

（一）治疗前疗效评估

越来越多的大规模临床研究证实了Peg-IFN治疗慢乙肝的疗效。Lau等[13-14]开展的以亚洲人为主的研究中，271例HBeAg阳性患者接受Peg-IFNα-2a治疗48周，治疗结束后1年HBeAg血清学转换率为42%。以亚裔患者为主的NEPTUNE 研究及其长期随访研究显示，Peg-IFNα-2a治疗HBeAg阳性慢乙肝患者48周，停药后24周和5年时的HBeAg血清转换率分别高达36.2%和48%。Marcellin等的研究显示，HBeAg阴性慢乙肝患者接受Peg-IFNα-2a 治疗48周，停药后持久应答率持续增加，停药后1年HBV DNA≤2 000 IU/ml的患者比例为31%，其中88%的患者在停药后5年维持该应答，停药后1年HBsAg清除率为5%，停药后第5年增至12%。Stelma等研究发现Peg-IFNα-2a和阿德福韦酯联合治疗48周，HBeAg阳性和HBeAg阴性患者5年累计HBsAg转阴率分别为19.3%和17.2%，而且其中88%患者出现抗-HBs（> 10 IU/L）。这些研究均提示以Peg-IFN为基础的单药或联合治疗可为慢乙肝患者带来停药后的持久应答。2012年EASL慢乙肝指南指出：HBeAg阳性患者实现HBeAg血清学转换的最佳选择是接受Peg-IFN治疗；HBeAg阴性患者通过有限疗程实现停药后持久应答可能的唯一选择是接受Peg-IFN治疗。

根据患者基线特征，可有效识别干扰素治疗的优势患者。早期两项全球随机对照试验（RCT）汇总分析显示：对于B/C型的HBeAg阳性慢乙肝患者，基线低HBV DNA载量（< 2×108 IU/ml）和高ALT水平（≥2×ULN）的患者，Peg-IFNα-2a可获得较高的持续应答。NEPTUNE研究显示，Peg-IFNα-2a治疗HBeAg阳性慢乙肝患者，基线ALT超过2～5×ULN和ALT超过5～10×ULN，48周治疗后6个月分别可达到44.8%和61.1%的HBeAg血清学转换率；而对于基线ALT < 2×ULN的患者，HBeAg血清学转换率仅18.5%。近期两项研究发现基线HBsAg低水平亦可以预测停药后的应答情况。一项回顾性研究对三项Peg-IFNα-2a的随机对照研究中HBeAg阳性的B/C型慢乙肝患者（ n = 647）进行汇总分析，发现基线HBsAg ≤ 25000 IU/ml的患者停药后6个月，HBeAg阴转率更高（35% 对16.3%， < 0.0001），另一项真实世界研究对201例接受Peg-IFN的慢乙肝患者进行分析，发现基线HBsAg < 25000 IU/ml是HBeAg阳性患者停药后1年获得HBeAg血清学转换的独立预测因素（OR = 10.45, P = 0.025）。

建议4：Peg-IFN治疗可能获得较好临床疗效的人群即根据基线水平选择治疗方案的原则：基线时ALT高水平或波动、HBV DNA < 2×106-8 IU/ml或波动、HBsAg定量相对较低（低于25 000 IU/ml）。

（二）治疗期间用药调整

1. HBeAg阳性患者：目前认为，Peg-IFN治疗24周HBsAg定量变化能预测停药后持久应答，指导治疗方案调整。Sonneveld等、Piratvisuth等和NEPTUNE研究均发现，HBeAg阳性患者接受Peg-IFN治疗24周后，若HBsAg仍> 20000 IU/ml，停药后24周HBsAg清除的阴性预测值（NPV）为100%。另一方面，Peg-IFN治疗24周HBsAg降至< 1500 IU/ml可以预测停药后的持久应答情况。Piratvisuth等研究发现，治疗24周时HBsAg定量< 1500、1500～20 000及> 20000 IU/ml的患者，在治疗结束后24周的持久HBeAg血清学转换率分别为54%、26%和15%。NEPTUNE研究结果显示，治疗24周HBsAg定量< 1500、≤20000和> 20000 IU/ml，预测停药后24周HBeAg血清学转换的阳性预测值（PPV）分别为57%、45%和0。

有研究显示，治疗期间HBV DNA水平的改变也能较好地预测治疗结束后的持久应答。ter Borg等研究发现Peg-IFN治疗HBeAg阳性患者早期（0～32周）HBV DNA若下降< 2 lg IU/ml，停药后24周HBsAg清除的NPV为100%。Hansen等亦发现，Peg-IFN治疗24周，若HBV DNA下降< 2 lg拷贝/ml，则停药后6个月HBeAg阴转且HBV DNA < 105拷贝/ml机会消失。2013年NICE慢乙肝管理指南建议对HBeAg阳性患者，Peg-IFN治疗24周，若HBV DNA下降 < 2 lg IU/ml和（或）HBsAg > 20 000 IU/ml，考虑停止治疗。

虽然目前尚未有研究证明48周时的HBsAg水平对延长治疗HBeAg阳性患者疗效的预测价值，但是考虑到72～96周Peg-IFN治疗的安全性已被证实，并且2017年New Switch研究中Peg-IFN治疗24周HBsAg下降至200 IU/ml的核苷（酸）类似物经治HBeAg阳性患者，延长Peg-IFN治疗至96周，HBsAg清除的PPV为56.1%；对于48周仍未获得HBsAg清除的患者，仍有48.3%可在72～96周的延长治疗中获得HBsAg清除[26]，因此建议48周时HBsAg降至低水平或持续下降的HBeAg阳性患者，可考虑延长Peg-IFN治疗至72周或者更长。

2. HBeAg阴性患者：在HBeAg阴性慢乙肝患者中，Peg-IFN治疗早期HBV DNA和HBsAg定量改变亦可预测停药后持久应答，指导治疗方案的调整，以实现更高的治疗目标。Rijckborst等进行的研究发现，Peg-IFN治疗12周HBV DNA下降< 2 lg拷贝/ml对停药后24周持久应答（HBV DNA < 10000拷贝/ml且ALT正常）的NPV达到100%，但是考虑到该结果主要针对基因D型，对非基因D型的NPV下降至80%。因此2013年NICE指南建议Peg-IFN治疗HBeAg阴性患者24周，若HBV DNA下降< 2 lg IU/ml且HBsAg未下降，考虑停止治疗。Moucari等开展的Peg-IFNα-2a治疗HBeAg阴性患者的研究发现，HBsAg定量仅在持续病毒学应答（SVR）的患者中明显下降。治疗24周HBsAg下降> 1lg IU/ml对SVR的PPV为92%，而HBsAg下降≤1lg IU/ml对SVR的NPV为97%。Marcellin等对Peg-IFNα-2a治疗HBeAg阴性慢乙肝Ⅲ期临床研究的回顾性分析结果显示，治疗24周有56%的患者HBsAg定量下降≥10%，这些患者与HBsAg定量下降< 10%者相比，停药后持久应答率显著增加（43%对13%，P = 0.0004）；治疗24周HBsAg定量下降≥10%者，停药后5年HBsAg清除率为22.4%，显著高于24周HBsAg定量下降< 10%者（3.8%， P< 0.01）。这些研究提示，对于治疗24周HBsAg定量下降较多、预期SVR可能性较大的患者，应继续用Peg-IFN治疗至48周，以实现停药后SVR，对HBsAg定量下降较少的患者则可考虑调整治疗方案。

治疗末的HBsAg定量水平对停药后持久应答也有预测作用，Brunetto等的研究显示，Peg-IFNα-2a治疗或联合拉米夫定治疗48周HBsAg定量明显下降，48周末HBsAg定量对治疗结束后6个月的HBV DNA持久应答有预测作用：治疗48周末HBsAg定量越低，停药后HBV DNA持久应答率越高，治疗末HBsAg定量< 10、< 100和< 1 000 IU/ml者，停药后24周HBV DNA < 400拷贝/ml的比例分别为88%、66%和40%。

对于治疗24周HBsAg下降> 1 lg IU/ml，但48周未实现HBsAg清除或HBsAg定量水平已很低（< 10 IU/ml）的患者，适当延长治疗有助提高疗效，实现停药后持久应答，降低复发率。Lampertico等报道，在基因D型的难治性HBeAg阴性患者中，Peg-IFNα-2a治疗48周HBsAg定量< 1000 IU/ml者，在延长治疗至96周后随访1年，HBV DNA < 10 000拷贝/ml的患者比例为80%，高于48周治疗的25%。显然，Peg-IFN延长治疗可提高停药后持久应答，且治疗48周HBsAg未转阴但HBsAg定量水平较低者，可从延长治疗中更多获益。另外，上述研究中93%的患者均为难治性基因D型患者，在Peg-IFN应答更好的基因B型和C型患者中，延长治疗的疗效将更值得期待。综上所述，Peg-IFN治疗后HBsAg定量越低者实现HBsAg清除的概率越高，因此对于治疗期间HBsAg定量持续下降，治疗末HBsAg定量低水平者（< 10 IU/ml），在咨询患者意愿后可考虑适当延长治疗，使HBsAg定量继续下降，甚至清除或血清学转换，达到理想治疗终点。

建议5：治疗期间调整治疗方案即根据治疗应答调整治疗方案的原则和停药原则

HBeAg阳性患者：

Peg-IFN治疗24周时，若HBsAg定量≤20000 IU/ml继续治疗至48周。治疗48周后再评价: 若HBV DNA降至检测下限并发生HBeAg血清学转换且HBsAg降至低水平（< 200 IU/ml）可延长治疗至72周，原则不超过96周，争取实现HBsAg清除；若48周HBV DNA降至检测下限，仍未发生HBeAg血清学转换但HBsAg稳定下降或清除的患者，继续延长治疗至72周，争取实现HBsAg血清学转换；若48周仍未发生HBeAg血清学转换且HBsAg未明显下降的患者，停用Peg-IFN，使用NAs长期治疗。

Peg-IFN治疗24周时，若HBV DNA下降< 2 lg IU/ml，则建议联合NAs治疗。

Peg-IFN治疗24周时，若HBsAg定量> 20000 IU/ml且HBV DNA下降< 2 lg IU/ml，建议停用Peg-IFN，使用NAs长期治疗（图1）。

图1 HBeAg阳性慢性乙型肝炎初治患者Peg-IFN 治疗期间用药调整

HBeAg阴性患者：

Peg-IFN治疗24周时，若HBsAg下降≥1 lg IU/ml，继续治疗至48周。

若24周时HBV DNA下降< 2 lg IU/ml，则建议联合NAs治疗。

Peg-IFN治疗24周时，若HBsAg下降< 1 lg IU/ml且HBV DNA下降< 2 lg IU/ml，建议停用Peg-IFN，使用NAs长期治疗。

对Peg-IFN治疗48周HBV DNA降至检测下限且HBsAg降至10 IU/ml的患者，可延长治疗至72周或更长，追求临床治愈；否则停用Peg-IFN，使用NAs长期治疗（图2）。

图2 HBeAg阴性慢性乙型肝炎初治患者Peg-IFN 治疗期间用药调整