佑安医院两课题组合作研究揭示山萘酚治疗肝癌分子新机制

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近期，Oncotarget杂志（IF 5.168）在线发表了北京佑安医院张晶主任课题组和任锋研究员课题组合作研究的最新成果，文章标题为“Kaempferol Induces Hepatocellular Carcinoma Cell Death via Endoplasmic Reticulum Stress-CHOP-Autophagy Signaling Pathway”。

山奈酚（Kaempferol）是存在于多种蔬菜、水果及饮料中的黄酮类化合物，人们已经从茶叶、蜂胶、柚子等植物中提取到了它们的纯品，因其具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤等多种功效而引起了人们的广泛关注。美国食品和药物管理局（FDA）已将山奈酚应用于食品和保健品中。近期有研究表明，山奈酚对乳腺癌、结直肠癌、白血病等癌症细胞均表现出明显的凋亡诱导作用。然而，山萘酚对于肝细胞癌（HCC）的作用及其机制的研究却很少。
藏茵陈是传统的“藏药八珍”之一，具有清热解毒，利胆退黄的奇效。川西獐牙菜是藏茵陈的主要代表植物，中央民族大学唐丽教授在国家自然基金的支持下分离鉴定了川西獐牙菜的18种单体，并与张晶教授课题组合作，在北京市中医药科技项目的资助下选择其中含量最高的山奈酚进行了细胞学实验，验证了其低浓度具有保护肝细胞的作用，研究成果发表在2016年度MOLECULAR MEDICINE REPORTS。在此基础上，任锋研究员提出了新的研究设想，认为山奈酚也可能具有抗肝癌的作用。通过细胞学和分子生物学实验研究，证实了这一假设并深入探讨了其抗癌分子机制。

山萘酚的分子结构
肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是我国最常见的恶性肿瘤之一，早发现早治疗是决定患者转归的关键因素。HCC治疗的现状迫使人们去探索新的治疗方法及有效的、经济的抗癌药物。研究表明，山奈酚作用于肝癌细胞后，山奈酚能够显著降低人肝癌细胞HepG2和Huh7的存活率，明确了山奈酚对人肝癌细胞的增殖抑制作用。

山奈酚能够显著导致肝癌细胞的凋亡
自噬（Autophagy）又称为细胞的自体溶解，是指隔离膜包裹胞质蛋白和细胞器形成自噬体，然后与溶酶体融合成自噬溶酶体并在其中降解的过程。证据表明，细胞自噬既在正常生理过程中发挥重要作用，又是细胞对不良环境的一种防御机制，同时还参与多种疾病的病理过程，无论是自噬过度还是自噬不足都可能导致疾病发生。在HCC的发生和发展过程中，自噬发挥着双重作用，早期自噬促进肝细胞癌的发生，而后期自噬通过诱导自噬性细胞死亡而发挥抑癌作用。研究表明：山奈酚通过诱导HCC自噬性细胞死亡而发挥显著的抑癌作用。

山奈酚通过诱导细胞自噬而促进HCC 细胞死亡
本研究又进一步深入探讨了山萘酚诱导细胞自噬的具体分子机制，发现内质网应激在山萘酚诱导自噬的过程中发挥重要作用。研究表明，不同严重程度的内质网应激决定细胞的生存和死亡：在早期或者轻度内质网应激发挥细胞保护作用；然而，长期或者严重内质网应激会引发一种新的细胞内源性凋亡途径，诱导细胞凋亡。研究表明：山萘酚通过诱导严重内质网应激的重要促凋亡分子CHOP，随后进一步促进自噬性细胞死亡。

山萘酚通过诱导严重内质网应激促凋亡分子CHOP而促进自噬性细胞死亡
综上所述，本研究首次阐明了山萘酚对HCC的抑制作用，并深入探讨了山萘酚抑癌的具体分子信号通络机制：山奈酚作用于HCC细胞后发生内质网应激，随后下游的CHOP通路被激活，促进了细胞自噬的发生。

山萘酚通过诱导严重内质网应激促进细胞自噬抑制HCC的作用模式图
中医药是中华民族的伟大宝库，但是对中药的现代化研发还远远不够。北京佑安医院两个课题组借助于与其他领域专家的合作，深入研究了临床常用药物藏茵陈的有效成分山奈酚抗肝癌作用的分子机制，为中医药的现代化做出了有益的探索。
专家简介

张 晶
医学博士，主任医师，教授，硕士研究生导师，北京佑安医院丙肝与中毒性肝病科主任，擅长酒精性肝病和非酒精性脂肪性肝病的诊断与治疗；各种急慢性肝病的诊断与治疗，尤其是丙型肝炎、药物性肝病、重症肝病肝衰竭救治、肝癌的综合诊治。北京“京城好医生”获得者。北京市“十百千”人才项目“百层次人才”，北京市“北京市卫生系统高层次卫生技术人才”项目“学科骨干”。首都医科大学附属北京佑安医院丙肝与中毒性肝病科主任，首都医科大学传染病学系办公室主任。北京医学会肝病学分会脂肪肝酒精性肝病学组副组长及青年委员会副主任委员；北京医学会中西医结合学会肝病学分会委员；海峡两岸医药卫生交流协会消化病学专家委员会委员。承担国家级、北京市级局级等各类课题23项，其中第一责任人承担7项，发表论文60余篇，SCI4论文4篇。参编著作6部，副主译1部。
专家简介

任 锋
医学博士，任北京佑安医院/北京市肝病研究所研究员/副教授，硕士生导师，肝衰竭及肝再生课题组组长。入选北京市优秀人才，北京市十百千卫生人才“百”层次人才，北京卫生系统技术人才学科骨干。目前主持国家自然科学基金、北京市自然科学基金、北京市科委临床特色研究等课题，参加了由段钟平教授主持的国家“12.5”、“11.5”等重大专项以及973等科研项目研究。申请人作以第一作者的研究论文分别发表在《Hepatology》、《Cell death & Disease》、《PLoS One》、《Journal of Viral Hepatitis》、《Liver Transplantation》、《Transplantation》、《American Journal of Transplantation》《Inflammation》和《Inflammation research》等重要国际学术期刊上。目前研究围绕着HBV感染引起的肝衰竭肝损伤分子机制以及肝衰竭治疗方面开展了系列研究，尤其是在慢加急性肝衰竭发病机制的研究方面取得了一定的成果。