2017版EASL乙肝指南8个特点

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慢性HBV感染者肝细胞中存在HBV DNA整合不影响HBsAg消失

        肝细胞更新不是或主要不是由原来的肝细胞产生，支持HBsAg有可能消失

        HBV肝细胞内复制过程中，病毒的双链线状DNA (DSL DNA) 整合至肝细胞DNA较为普遍。

        马松(Mason)等检测26例HBV慢性感染者 (14～39岁) 的肝细胞HBV DNA整合位点，其中免疫耐受期9例，HBeAg阳性免疫活动期10例，HBeAg阴性免疫活动期7例，检测到HBV DNA整合位点分别为208个、195个和97个，提示在含5×1011肝细胞的肝脏中，至少约有5×106HBV DNA整合位点，其中整合的HBV S基因DNA可转录为mRNA，翻译HBsAg并释放至血液中。

        有人认为，此种HBV DNA整合的肝细胞可不断产生新的肝细胞，现行抗病毒治疗不能清除由HBV DNA整合的肝细胞产生的HBsAg。据此认为，将HBsAg消失或血清学转换作为CHB理想的治疗终点会导致过度治疗。因此，提出HBV DNA检测不到，HBV RNA持续阴性，HBsAg低水平阳性可停药。

        马拉托(Malato)等应用原位肝细胞溯源模型研究成年小鼠肝细胞形成机制发现，在正常的成年小鼠肝脏，所有新生肝细胞均来源于原来的肝细胞。但用用异氟烷麻醉，在无菌条件下切除2/3肝脏或四氯化碳对成年小鼠进行慢性中毒试验时，新生肝细胞则来源于肝祖细胞。

        王(Wang)等报告，肝小叶中心静脉周围有一群增殖的、自我更新的细胞称为周围细胞，这些细胞可分化为成熟的肝细胞，完成肝细胞的更新。

        图尔纳(Turner)等报告，新一代肝细胞是由干细胞至肝母细胞再到肝祖细胞分化产生。这些肝祖细胞不被HBV感染，只有成熟的肝细胞才能被HBV感染。如果CHB患者的新生肝细胞来自于肝祖细胞或周围细胞，不是由原来的肝细胞 (包括HBV DNA整合的肝细胞) 分裂产生，则在长期抗病毒治疗的情况下，HBV复制被持续抑制，加之肝细胞生命周期约100天，每天约1%肝细胞 (包括HBV DNA整合的肝细胞) 死亡，则随着时间延长，HBsAg有可能消失。

        流行病学调查、临床研究显示提高机体免疫力和抗病毒治疗可获得HBsAg消失或血清学转换

        血清流行病学调查、队列研究和抗病毒治疗的临床研究表明，虽然肝细胞有HBV DNA整合，但机体免疫功能提高和抗病毒治疗有可能使HBsAg消失或血清学转换。

        1. 2006年全国乙肝血清流行病学调查结果显示，我国一般人群HBV感染流行率为34.28%，即4.456亿人曾感染HBV，但HBsAg流行率仅为7.18% ，即只有0.93亿人携带HBsAg，79.1% 已获得HBsAg消失或血清学转换。

        2. 我国曾于1992-1993年和2003年先后2次检测1863例HBsAg携带者，11年后，其中341例 (18.30%) HBsAg消失。

        3. 曾(Tseng)等对2121例HBeAg阴性慢性HBV感染者随访，其累计生命时间 (28～75岁) HBsAg消失率为50.4%。刘(Liu)等 随访2946例慢性HBV感染者48 149.1 人-年，累计HBsAg消失率为18%。冯(Fung)等对775例HBeAg阳性慢性HBV感染者于HBeAg消失后随访1年、5年、10年、15年、20年和25年，HBsAg消失率分别为0.3%、1.3%、3.0%、8.9%、15.7%和23.6%;该775例患者分为3组：A组HBeAg自发消失且不需要治疗;B组抗病毒治疗导致HBeAg消失但不需要再抗病毒治疗;C组HBeAg消失后仍需继续抗病毒治疗。随访至HBeAg消失后25年，该3组的HBsAg消失率分别为38.0%、14.9%和 0%。

        4. 多项研究报告，慢性HBV感染者每年HBsAg消失率为0.5%～1.4%;非活动性HBV感染者每年HBsAg消失率为0.5%～1%。

        5. 应用IFN-α治疗CHB患者的抗-HBs转换率<10%;NA治疗3～5年，HBeAg阳性患者的HBsAg消失率为0%～10%，HBeAg阴性患者的HBsAg消失率为<1%。

        这些研究提示，提高机体免疫力和抗病毒治疗，可以获得HBsAg消失或血清学转换。

        小结

        基于越来越多的临床研究数据表明，HBsAg在HBV感染中起重要作用;抗病毒治疗至HBsAg消失，停药后HCC发生率和乙肝复发率低;抗病毒治疗停药时HBsAg水平低，预后相对良好;虽然CHB患者的肝细胞HBV DNA整合较为常见，但新一代的肝细胞不是或主要不是由原来的肝细胞 (包括HBV DNA整合的肝细胞) 产生，因此，提高机体免疫力和抗病毒治疗可使HBsAg消失或血清学转换。

StephenW

Clinical Practice Guidelines
EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection
European Association for the Study of the LiverOpens the author workspace
https://doi.org/10.1016/j.jhep.2017.03.021
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Summary

Hepatitis B virus (HBV) infection remains a global public health problem with changing epidemiology due to several factors including vaccination policies and migration. This Clinical Practice Guideline presents updated recommendations for the optimal management of HBV infection. Chronic HBV infection can be classified into five phases: (I) HBeAg-positive chronic infection, (II) HBeAg-positive chronic hepatitis, (III) HBeAg-negative chronic infection, (IV) HBeAg-negative chronic hepatitis and (V) HBsAg-negative phase. All patients with chronic HBV infection are at increased risk of progression to cirrhosis and hepatocellular carcinoma (HCC), depending on host and viral factors. The main goal of therapy is to improve survival and quality of life by preventing disease progression, and consequently HCC development. The induction of long-term suppression of HBV replication represents the main endpoint of current treatment strategies, while HBsAg loss is an optimal endpoint. The typical indication for treatment requires HBV DNA >2,000 IU/ml, elevated ALT and/or at least moderate histological lesions, while all cirrhotic patients with detectable HBV DNA should be treated. Additional indications include the prevention of mother to child transmission in pregnant women with high viremia and prevention of HBV reactivation in patients requiring immunosuppression or chemotherapy. The long-term administration of a potent nucleos(t)ide analogue with high barrier to resistance, i.e., entecavir, tenofovir disoproxil or tenofovir alafenamide, represents the treatment of choice. Pegylated interferon-alfa treatment can also be considered in mild to moderate chronic hepatitis B patients. Combination therapies are not generally recommended. All patients should be monitored for risk of disease progression and HCC. Treated patients should be monitored for therapy response and adherence. HCC remains the major concern for treated chronic hepatitis B patients. Several subgroups of patients with HBV infection require specific focus. Future treatment strategies to achieve ‘cure’ of disease and new biomarkers are discussed.
Keywords
Hepatitis B
EASL guidelines
Treatment
Interferon
Entecavir
Tenofovir
TAF
HBsAg
Hepatocellular carcinoma
HBV DNA
HBV reactivation
Mother to child transmission

StephenW

临床实践指南
EASL 2017关于乙型肝炎病毒感染管理的临床实践指南
欧洲肝脏研究协会作者的工作空间
https://doi.org/10.1016/j.jhep.2017.03.021
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概要

由于疫苗接种政策和移民等因素，乙型肝炎病毒（HBV）感染仍然是改变流行病学的全球公共卫生问题。本临床实践指南介绍了HBV感染最佳管理的最新建议。慢性HBV感染可分为五个阶段：（I）HBeAg阳性慢性感染，（II）HBeAg阳性慢性肝炎，（III）HBeAg阴性慢性感染，（IV）HBeAg阴性慢性乙型肝炎和（V）HBsAg - 负相。根据宿主和病毒因素，所有慢性乙肝病毒感染患者发生肝硬化和肝细胞癌（HCC）的风险增加。治疗的主要目标是通过预防疾病进展，从而改善HCC发展来改善生存和生活质量。诱导长期抑制HBV复制代表了目前治疗策略的主要终点，而HBsAg损失是最佳终点。典型的治疗指征要求HBV DNA> 2,000 IU / ml，升高的ALT和/或至少中度组织病变，而所有可检测HBV DNA的肝硬化患者应予以治疗。另外的迹象包括预防在病毒血症高的孕妇中母婴传播，并预防需要免疫抑制或化疗的患者HBV再激活。长期施用具有高抗性屏障的有效核苷（t）ide类似物，即恩替卡韦，替诺福韦酯，替诺福韦甲酰胺，代表治疗的选择。聚乙二醇化干扰素-α治疗也可以在轻度至中度慢性乙型肝炎患者中考虑。一般不推荐使用联合疗法。应监测所有患者的疾病进展和HCC的风险。治疗患者应监测治疗反应和依从性。 HCC仍然是治疗慢性乙型肝炎患者的主要关注点。 HBV感染患者的几个亚组需要特别关注。讨论了治愈疾病和新生物标志物的未来治疗策略。
关键词
乙型肝炎
EASL指南
治疗
干扰素
恩替卡韦
替诺福韦
TAF
乙肝表面抗原
肝细胞癌
HBV DNA
HBV再激活
母婴传播

StephenW

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