对HBe抗原阴性慢性乙型肝炎患者和持续不可检测的血浆乙型

StephenW

Lancet Gastroenterol Hepatol. 2017 Mar;2(3):177-188. doi: 10.1016/S2468-1253(16)30189-3. Epub 2017 Jan 20.
Effect on HBs antigen clearance of addition of pegylated interferon alfa-2a to nucleos(t)ide analogue therapy versus nucleos(t)ide analogue therapy alone in patients with HBe antigen-negative chronic hepatitis B and sustained undetectable plasma hepatitis B virus DNA: a randomised, controlled, open-label trial.
Bourlière M1, Rabiega P2, Ganne-Carrie N3, Serfaty L4, Marcellin P5, Barthe Y2, Thabut D6, Guyader D7, Hezode C8, Picon M9, Causse X10, Leroy V11, Bronowicki JP12, Carrieri P13, Riachi G14, Rosa I15, Attali P16, Molina JM17, Bacq Y18, Tran A19, Grangé JD20, Zoulim F21, Fontaine H22, Alric L23, Bertucci I24, Bouvier-Alias M25, Carrat F26; ANRS HB06 PEGAN Study Group.
Author information

1    Hôpital Saint Joseph, Marseille, France. Electronic address: [email protected].
2    Sorbonne Universités, University Pierre and Marie Curie Univ Paris 06, Institut National de la santé et de la Recherche Médicale, Institut Pierre Louis d'épidémiologie et de Santé Publique, Paris, France.
3    Hôpital Jean Verdier, Bondy, France.
4    Hôpital Saint Antoine, Paris, France.
5    Hôpital Beaujon, Clichy, France.
6    Hôpital La Pitié Salpêtrière, Paris, France.
7    Hôpital Pontchaillou, Rennes, France.
8    Hôpital Henri Mondor, Créteil, France.
9    Centre Hospitalier du Pays d'Aix, Aix en Provence, France.
10    Hôpital de la Source, Orléans, France.
11    Centre Hospitalier Universitaire de Grenoble, La Tronche, France.
12    Hôpital de Brabois, Nancy, France.
13    Institut national de la santé et de la recherche médicale, unité mixte de recherche 912 (Sciences Economiques and Sociales de la Santé and Traitement de l'Information Médicale), Marseille, France; Aix Marseille Université, Unité Mixte de Recherche S912, Institut de Recherche Pour le développement, Marseille, France; Observatoire Régional de la Santé Provence-Alpes-Côte-d'Azur, Marseille, France.
14    Hôpital Charles Nicolle, Rouen, France.
15    Centre Hospitalier Intercommunal de Créteil, Créteil, France.
16    Hôpital Bicêtre, Le Kremlin Bicêtre, France.
17    Hôpital Saint Louis, Paris, France.
18    Hôpital Trousseau, Tours, France.
19    Hôpital de L'Archet, Nice, France.
20    Hôpital Tenon, Paris, France.
21    Hôpital Hotel Dieu, Lyon, France.
22    Hôpital Cochin, Paris, France.
23    Internal Medicine Digestive Department Centre Hospitalier Universitaire Purpan Unité Mixte de Recherche 125 Institut de Recherche Pour le Développement Toulouse-3 University, Toulouse, France.
24    Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale-Agence Nationale de Recherches sur le Sida et les Hépatites Virales, Paris, France.
25    Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale U635, Creteil, France.
26    Sorbonne Universités, University Pierre and Marie Curie Univ Paris 06, Institut National de la santé et de la Recherche Médicale, Institut Pierre Louis d'épidémiologie et de Santé Publique, Paris, France; Hôpital Saint Antoine, Paris, France.

Abstract
BACKGROUND:

Findings from uncontrolled studies suggest that addition of pegylated interferon in patients with HBe antigen (HBeAg)-negative chronic hepatitis B receiving nucleos(t)ide analogues with undetectable plasma hepatitis B virus (HBV) DNA might increase HBs antigen (HBsAg) clearance. We aimed to assess this strategy.
METHODS:

In this randomised, controlled, open-label trial, we enrolled patients aged 18-75 years with HBeAg-negative chronic hepatitis B and documented negative HBV DNA while on stable nucleos(t)ide analogue regimens for at least 1 year from 30 hepatology tertiary care wards in France. Patients had to have an alanine aminotransferase concentration of less than or equal to five times the upper normal range, no hepatocellular carcinoma, and a serum α fetoprotein concentration of less than 50 ng/mL, normal dilated fundus oculi examination, and a negative pregnancy test in women. Patients with contraindications to pegylated interferon were not eligible. A centralised randomisation used computer-generated lists of random permuted blocks of four with stratification by HBsAg titres (< or ≥2·25 log10 IU/mL) to allocate patients (1:1) to receive a 48 week course of subcutaneous injections of 180 μg per week of pegylated interferon alfa-2a in addition to the nucleos(t)ide analogue regimen or to continue to receive nucleos(t)ide analogues only. The primary endpoint was HBsAg loss at week 96 by intention-to-treat analysis. This trial is closed and registered with ClinicalTrials.gov, number NCT01172392.

FINDINGS:

Between Jan 20, 2011, and July 18, 2012, we randomly allocated 185 patients (92 [50%] to pegylated interferon and nucleos(t)ide analogues and 93 [50%] to nucleos(t)ide analogues alone). We excluded two patients from the pegylated interferon plus nucleos(t)ide analogues group from analyses because of withdrawal of consent (one patient) or violation of inclusion criteria (one patient). At week 96, loss of HBsAg was reported in seven (7·8%) of 90 patients in the pegylated interferon plus nucleos(t)ide analogues group versus three (3·2%) of 93 in the nucleos(t)ide analogues-alone group (difference 4·6% [95% CI -2·6 to 12·5]; p=0·15). 85 (94%) of 90 patients started pegylated interferon, three (4%) of whom had a dose reduction and 17 (20%) had an early discontinuation of pegylated interferon (seven [41%] for serious adverse events). Grade 3 and 4 adverse events were more frequent in the pegylated interferon plus nucleos(t)ide analogues group (26 [29%] grade 3 adverse events; 19 [21%] grade 4 adverse events) than in the nucleos(t)ide analogues-alone group (three [3%] grade 3; six [6%] grade 4).
INTERPRETATION:

Addition of a 48 week course of pegylated interferon to nucleos(t)ide analogue therapy in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B with undetectable HBV DNA for a least 1 year was poorly tolerated and did not result in a significant increase of HBsAg clearance.
FUNDING:

Institut national de la santé et de la recherche médicale-Agence nationale de recherches sur le sida et les hépatites virales (France Recherche Nord&sud Sida-vih Hepatites).

Copyright © 2017 Elsevier Ltd. All rights reserved.

PMID:
    28404133
DOI:
    10.1016/S2468-1253(16)30189-3

StephenW

Lancet Gastroenterol Hepatol。 2017年3月; 2（3）：177-188。 doi：10.1016 / S2468-1253（16）30189-3。 Epub 2017 Jan 20。
对HBe抗原阴性慢性乙型肝炎患者和持续不可检测的血浆乙型肝炎病毒DNA单独加入聚乙二醇化干扰素α-2a对核心（t）ide类似物治疗与单核细胞（t）ide类似物治疗的HBs抗原清除率的影响：a随机，对照，开放标签试验。
BourlièreM1，Rabiega P2，Ganne-Carrie N3，Serfaty L4，Marcellin P5，Barthe Y2，Thabut D6，Guyader D7，Hezode C8，Picon M9，Causse X10，Leroy V11，Bronowicki JP12，Carrieri P13，Riachi G14，Rosa I15， Attali P16，Molina JM17，Bacq Y18，Tran A19，GrangéJD20，Zoulim F21，Fontaine H22，Alric L23，Bertucci I24，Bouvier-Alias M25，Carrat F26; ANRS HB06 PEGAN研究组。
作者信息

1HôpitalSaint Joseph，马赛，法国。电子地址：[email protected]。
2 SorbonneUniversités，皮埃尔大学和玛丽居里大学巴黎06，法国巴黎，法国巴黎埃及秘书处，法国巴黎Pierre Louis d'épidémiologieet deSantéPublique研究所。
3HôpitalJean Verdier，邦迪，法国。
4HôpitalSaint Antoine，巴黎，法国。
5HôpitalBeaujon，Clichy，法国。
6HôpitalLaPitiéSalpêtrière，巴黎，法国。
7HôpitalPontchaillou，雷恩，法国。
8法国亨利蒙多尔，法国Créteil。
法国普罗旺斯地区艾克斯市中心医院9号中心医院。
法国奥尔良的10个法国人。
法国La Tronche格勒诺布尔大学中心医院11号。
12Hôpitalde Brabois，南希，法国。
13法国马赛法学院，科学与经济与社会学研究所（科学经济与社会学研究所，马德里交易所）;法国马赛Aix MarseilleUniversité，UnitéMixte de Recherche S912，Institut de Recherche Pour ledéveloppement;法国马赛普罗旺斯 - 阿尔卑斯 - 科特罕比统一观察站。
法国鲁昂HôpitalCharles Nicolle。
15法国Créteil中心医院Intercommunal deCréteil。
16HôpitalBicêtre，Le克里姆林宫Bicêtre，法国。
17HôpitalSaint Louis，巴黎，法国。
18HôpitalTrousseau，Tours，法国。
19法国尼斯Hôpitalde L'Archet。
20HôpitalTenon，巴黎，法国。
21HôpitalHotel Dieu，里昂，法国。
22HôpitalCochin，巴黎，法国。
23内科消化部中心医院大学Purpan单位Mixte de Recherche 125 Institut de Recherche Pour leDéveloppement图卢兹3大学，法国图卢兹。
24法国巴黎国家发展和改革委员会国际法学家雷亚尔和莱派特维拉斯维拉斯法国巴黎。
法国克里特尔25国立法医学院雷神研究所U635研究所。
26 SorbonneUniversités，皮埃尔大学和玛丽居里大学巴黎06，法国巴黎雷神学院国际学院，法国巴黎Pierre Louis d'épidémiologieet deSantéPublique研究所; HôpitalSaint Antoine，巴黎，法国。

抽象
背景：

来自不受控研究的结果表明，在具有不可检测的血浆乙型肝炎病毒（HBV）DNA的HBe抗原（HBeAg） - 阴性慢性乙型肝炎患者中加入聚乙二醇化干扰素可能会增加HBs抗原（HBsAg）清除率。我们的目标是评估这一策略。
方法：

在这项随机，对照，开放标签试验中，我们招募了18-75岁的HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，并在稳定的核心（t）ide类似物方案中记录了HBV DNA的阳性，至少有一年从30个肝病学专科护理病房在法国。患者不得不使丙氨酸氨基转移酶浓度小于或等于上限正常范围的5倍，无肝细胞癌，血清甲胎蛋白浓度小于50 ng / mL，正常扩张眼底检查和阴性妊娠试验在女人身上聚乙二醇化干扰素禁忌症患者不合格。中央随机化使用计算机生成的四个随机置换的四分位数列表，其中HBsAg滴度（<或≥2.25log10IU/ mL）分层以分配患者（1：1）以接受48周的皮下注射进程180除了核苷（t）ide类似物方案之外，还是继续接受核苷酸（t）ide类似物，每周聚乙二醇化干扰素α-2a的μg。主要终点是通过意向性治疗分析在第96周进行HBsAg损失。该试验已关闭并注册到ClinicalTrials.gov，编号NCT01172392。
发现：

2011年1月20日至2012年7月18日，我们随机分配185例患者（92例[50％]）聚乙二醇化干扰素和核苷类似物，93例[50％]单独用于核苷类似物。我们从分析中排除了来自聚乙二醇化干扰素加核苷酸（t）ide类似物组的两名患者，因为撤回同意（一名患者）或违反入选标准（一名患者）。在第96周，在聚乙二醇化干扰素加核苷酸（t）ide类似物组中的90例患者中有7例（7.8％）报告HBsAg的损失，而核苷酸（t）ide类似物中的93例中有3例（3.2％）报告（差异4.6％[95％CI -2.6〜12.5]; p = 0·15）。 90例患者中有85例（94％）开始聚乙二醇化干扰素，其中3例（4％）有减少剂量，17例（20％）早期停止聚乙二醇化干扰素（7例严重不良事件发生率为41％）。在聚乙二醇化干扰素加核苷酸（t）ide类似物组（26 [29％] 3级不良事件，19 [21％] 4级不良事件）中，3级和4级不良事件比核苷酸（t）类似物单独组（三个[3％] 3年级;六个[6％] 4年级）。
解释：

在不可检测的HBV DNA至少1年的HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者中加入48周的聚乙二醇化干扰素治疗核苷类似物治疗，耐药性差，不会导致HBsAg清除率的显着增加。
资金：

国家发展和改革委员会（France Recherche Nord＆sud Sida-vih Hepatites）。

版权所有©2017 Elsevier Ltd.保留所有权利。

PMID：
    28404133
DOI：
    10.1016 / S2468-1253（16）30189-3