有关乙肝母婴阻断成功例中出现隐性乙肝病毒感染的探讨

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有关乙肝母婴阻断成功例中出现隐性乙肝病毒感染的探讨［日本2016年数据报告］

B 型肝炎母子感染予防成功例における不顕性 B 型肝炎ウイルス感染に関する検討

https://www.jstage.jst.go.jp/article/kanzo/57/10/57_554/_pdf

https://www.jstage.jst.go.jp/article/kanzo/57/10/57_554/_article/-char/ja/

日本2016年介绍了一项有关母婴阻断的后期反馈研究。

论文中部分数据内容翻译整理

日本两所医疗机构从1990-2012年对母婴阻断的105例子儿童开展随访观察，

6-18个月检查HBs抗原，HBs抗体，HBc抗体。

结果发现5例（4.7%）的HBc抗体阳性。

其他国家和地区关于HBc抗体阳性的数据，

非洲冈比亚［1］1099例中9.3%；

泰国［3］137例中4.3%；

台湾［2］843例中4.1%

其他研究乙肝疫苗接种后检测出HBVDNA的OBI感染的数据报告

222例［4］中64%

75例［5］中28%

所以日本研究介绍，对于疫苗接种后低反映群（HBs抗体10-300mIU/ml）以及家庭亲密接触者中有大三阳的情况下，推荐定期检查HBs抗体滴度，当HBs抗体转阴时，最好追加接种。

参考文献

1）van der Sande MA, Waight P, Mendy M, etal. J Infect Dis 2006; 193: 1528―1535

2）Su FH, Cheng SH, Li CY, et al. Vaccine2007; 25: 8085― 8090

3）Poovorawan Y , Chongsrisawat V ,Theamboonlers A, et al. J Viral Hepat 2011; 18: 369―375

4）PandeC, Sarin SK, Patra S, et al. J Viral Hepat 2013; 20: 801―810

5）Shahmoradi S, Yahyapour Y, Mahmoodi M,et al. J Hepatol 2012; 57: 515―521

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日本2016年的数据报告中，认为Occult HBV 感染（HBVDNA阳性）可能比他们讨论的隐性乙肝病毒感染（HBc阳性）的4%要高。
此外，

日本的这项报告中说，
虽然CDC等指南介绍HBs抗体低下也会因为免疫记忆效果而不会出现HBs抗原阳性以及慢性携带，所以不需要追加接种；
但是，日本的的这项研究中数据表明，对于抗体低下的情况，在高感染风险的环境下，应该考虑出现HBc抗体阳性的风险。

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HBc抗体阳性（伴或不伴HBs抗体阳性），称为既往感染者。
其他，排除打疫苗而获得HBs抗体单独阳性，可能是通过接触乙人而获得HBs抗体单独阳性的，也称为既往感染者。

对于乙肝病毒高流行地区，集中HBs抗原筛查与管理。
对于乙肝病毒低流行地区，早已经开始HBs抗原以及HBc抗体的筛查。

日本2012年8月开始不接受HBc抗体阳性的献血以及器官捐赠。
中国目前的献血仅筛查HBs抗原。

HBc抗体的携带率，一般是HBs抗原携带率的数倍。
所以在HBs抗原携带率高的国家，严格筛查HBc抗体是比较棘手的事情。
（标准严格可能导致献血及器官捐赠的不足）


此外，HBc抗体阳性人群，接受免疫抑制治疗等特殊情况下，也有de novo HBV的风险，需要相应的检测或抗病毒预防措施。
日本对既往感染者（HBc抗体阳性或非疫苗获得HBs抗体阳性），接受免疫抑制时，为了预防de novoHBV发生而进行检测。


因此，主楼论文中建议为了避免HBc抗体阳性的出现，对母婴阻断低反应例以及家庭亲密成员有大三阳的，需要定期检查HBs抗体滴度。如果HBs抗体变为阴性，则推荐追加接种乙肝疫苗。

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主楼连接中 文章翻译

日本肝脏学会会刊 《肝脏》 Vol. 57 (2016) No. 10 p. 554-556

有关乙肝母婴感染预防成功例中的隐性乙肝病毒感染的探讨
高野智子1），田尻仁1），惠谷有理2），三善阳子3）
1）大阪府立急性期综合医疗中心儿科
2）大阪府立木子保健综合医疗中心消化器内分泌科
3）大半大学医学部附属医院儿科

绪言
目前乙肝疫苗已经被纳入计划免疫（注：日本2016年10月之前除HBs阳性的产妇的新生儿外，乙肝疫苗是自费疫苗），预计今后需要宣传普及提高疫苗接种率，也需要考虑乙肝疫苗的长期效果。今后需要考虑，可以通过性传播的乙肝病毒能否通过幼儿时期接种疫苗而一直预防到成年，成年前是否需要追加接种。本报告，为了探讨乙肝疫苗的长期效果，对母婴感染预防后HBs抗原阴性且HBs抗体阳性的成功例，观察HBs抗体的变化，追加疫苗接种的频度，以及从HBc抗体的变化来探讨隐性乙肝病毒感染的发生频度。

对象，方法
在两个医疗机构，对1990年－2012年进行乙肝母婴感染预防的105例对象进行24个月以上的持续观察。对大三阳的孕妇，新生儿出生时以及出生后2个月打HBIG，对小三阳母亲仅在新生儿出生时打HBIG。乙肝疫苗在出生后2，3，5个月的时候接种（注，2013年10月开始日本乙肝疫苗接种顺序已经更改为0，1，6个月）。乙肝疫苗采用基因C型的基因重组疫苗。三次疫苗结束后，在6到7个月的月龄以及之后每6-18个月检查一次HBs抗原，HBs抗体，HBc抗体。最终观察月龄中央值62个月（24-228个月）。乙肝疫苗的初期反应，按照三次接种后HBs抗体的峰值分为3组。低反应组 10-300（未满）mIU/ml；中反应组300-1000（未满）mIU/ml；高反应组1000mIU／ml以上。对于HBs抗体未达到10mIU/ml的，追加接种疫苗。对儿童持续观察时，HBs抗原阴性，来自与母体的抗体阴性化后HBc抗体再次阳性的，定义为隐性乙肝病毒感染。HBs抗原以及HBc抗体阴性，且HBs抗体上升100mIU／ml以上的，定义为自然加强（natural booster）。这个研究得到了大阪府立急性期综合医疗中心伦理委员会的批准。

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结果
研究中105例都没有出现HBs抗原阳性，观察期间也没有1例出现转氨酶升高。乙肝疫苗初期低反应组47例（45%），中反应组31例（30%），高反应组27例（25%）（如表1所示）。HBs抗体低于100mIU/ml的有17例（16%），但没有HBs抗体未满10mIU/ml的。进行了追加乙肝疫苗注射的低反应组中28例（60％），相比较于中反应组中8例（26%），高反应组4例（15%）时有参考意义的多数（P＝0.005，P<0.001）。通过几次追加接种，依旧是低反应组的，有参考意义的多数（P＝0.001，P<0.001）。隐性乙肝病毒感染的例在低反应组中4例，中反应组中1例，高反应组中没有。低反应组中自然加强（natural booster）的有2例。1例是HBs抗体月龄12个月时17mIU/ml，月龄24个月时变为小于1000mIU／ml，另1例是月龄24个月时24mIU/ml，30个月时自然上升到284mIU／ml。
隐性乙肝病毒感染例在全体中4%（注：此处估计为笔误，应是4.7%），25例大三阳母亲中占4例（16%）。隐性乙肝病毒感染5例的特征归纳在表2。确认HBc抗体阳性的月龄的中央值是84个月（24-146个月）。女婴4例。母亲大三阳的4例。乙肝疫苗低反应组4例。追加接种的3例。与HBc抗体阴性例相比较，大三阳母亲的比率高，具有参考意义（P＝0.011）。虽然乙肝疫苗初期反应低的有倾向出现隐性感染，但是不认为这个有参考意义的差别。

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结果
研究中105例都没有出现HBs抗原阳性，观察期间也没有1例出现转氨酶升高。乙肝疫苗初期低反应组47例（45%），中反应组31例（30%），高反应组27例（25%）（如表1所示）。HBs抗体低于100mIU/ml的有17例（16%），但没有HBs抗体未满10mIU/ml的。进行了追加乙肝疫苗注射的低反应组中28例（60％），相比较于中反应组中8例（26%），高反应组4例（15%）时有参考意义的多数（P＝0.005，P<0.001）。通过几次追加接种，依旧是低反应组的，有参考意义的多数（P＝0.001，P<0.001）。隐性乙肝病毒感染的例在低反应组中4例，中反应组中1例，高反应组中没有。低反应组中自然加强（natural booster）的有2例。1例是HBs抗体月龄12个月时17mIU/ml，月龄24个月时变为小于1000mIU／ml，另1例是月龄24个月时24mIU/ml，30个月时自然上升到284mIU／ml。
隐性乙肝病毒感染例在全体中4%（注：此处估计为笔误，应是4.7%），25例大三阳母亲中占4例（16%）。隐性乙肝病毒感染5例的特征归纳在表2。确认HBc抗体阳性的月龄的中央值是84个月（24-146个月）。女婴4例。母亲大三阳的4例。乙肝疫苗低反应组4例。追加接种的3例。与HBc抗体阴性例相比较，大三阳母亲的比率高，具有参考意义（P＝0.011）。虽然乙肝疫苗初期反应低的有倾向出现隐性感染，但是不认为这个有参考意义的差别。

考察
乙肝母婴阻断成功例105例中进行乙肝疫苗追加接种的有40例。低反应组中追加接种的比例高。有文献报道1），疫苗接种后HBs抗体峰值不到100mIU/ml的感染HBV的频度高具有参考意义。所以对于低反应组有必要追加接种。还有文献报道2），婴幼儿时期接种乙肝疫苗的台湾大学生843人未感染HBs抗体阴性例有62.3%。虽然CDC等指南介绍HBs抗体低下也会因为免疫记忆效果而不会出现HBs抗原阳性以及慢性携带，所以不需要追加接种；但是，我们研究中数据表明，在高感染风险的环境下，对于HBs抗体降低时应该考虑出现隐性感染的风险。
本研究中虽然没有出现HBs抗原阳性，但是出现隐性感染4.7%，自然加强（natural booster）1.9%。其他国家和地区关于隐性感染的数据，
非洲冈比亚［1］1099例中9.3%；
泰国［3］137例中4.3%；
台湾［2］843例中4.1%
其他研究乙肝疫苗接种后检测出HBVDNA的OBI感染的数据报告
222例［4］中64%
75例［5］中28%
我们没有确认疫苗接种后初期反应时隐性感染的因素之一。确认了大三阳母亲中隐性感染比率高，具有参考意义。有文献报道3）大三阳母亲的孩子接种乙肝疫苗后49例中12.2%出现隐性感染，还有文献报道4）疫苗接种后隐匿性乙肝病毒感染（Occult HBV）与非感染例相比母亲大三阳比小三阳的比率高。对于身边密切接触的人中存在高乙肝病毒量的携带者时，隐性感染的发生频率较高，有必要推荐其定期检查。

结论：
对于乙肝疫苗低反应组以及密切接触中有大三阳的，推荐疫苗接种后定期检查。为了预防隐性感染，消除未来de novo乙肝的风险，当HBs抗体降低时推荐追加接种乙肝疫苗。

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日本有关HBc抗体阳性携带的数据之一。
此数据与主楼论文研究无关。
日本绝大部分HBc抗体阳性的出现是因为水平感染。





图片注解翻译
＊1 HBs抗原阴性且HBc抗体阳性，表示曾经感染过乙肝病毒。
      HBc抗体阳性携带者的数量，是HBs抗原阳性的数量的8～10倍。
   －－》 成人前感染者中10-12%有慢性化的可能。
    青少年初次献血者调查结果，基本符合针对幼儿的免疫学调查结果。
    幼儿免疫学调查结果： HBs抗原阳性率 0.033%；HBc抗体阳性率0.51%   

图1 青少年（17-21岁）第一次献血者中HBs抗原，HBc抗体阳性的人数。

资料来源：https://www.jstage.jst.go.jp/art ... /_article/-char/ja/

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参考文献1中 非洲冈比亚的数据也出现在 日本厚生劳动省的有关资料中 http://www.mhlw.go.jp/stf/shingi/2r98520000036i0c-att/2r98520000036ih6.pdf

对非洲冈比亚2个村子1099名接受乙肝疫苗预防儿童进行15年的跟踪调查。
99.3%的人保持HBs抗原阴性
49.6%（254人中126人）的HBs抗体大于10mIU/ml
10.1%出现HBc抗体阳性。
图1 HBs抗体15年间衰减情况。按照预防接种后HBs抗体值分三组（10-999；100-999；＞999）

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2-2 台湾的20年跟踪调查

在台湾以接种乙肝疫苗的18779例为对象，从出生到成年进行20年的跟踪调查。

20年后，98.8%HBs抗原阴性（1.2%HBs抗原阳性之中，88.5%是母亲HBs抗原携带者）

50.5%保持HBs抗体大于10mIU/ml

3.7% HBc抗体阳性

（乙肝疫苗接种前台湾的HBs抗原携带率是8.1%）