中国科学家在抗寨卡病毒研究领域取得重要进展

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近日，由中国医学科学院系统医学研究中心苏州系统医学研究所牵头，与军事医学科学院微生物流行病研究所、中科院遗传发育所和美国加利福尼亚大学洛杉矶分校等研究人员联合攻关，系统研究了胆固醇-25-羟化酶（CH25H）及其酶促反应产物25-羟基胆固醇（25HC）参与机体抵御寨卡病毒感染的作用机制，首次报道了25-羟基胆固醇对寨卡病毒感染所致疾病具有明确的保护效果，相关研究成果3月15日在线发表于国际知名期刊《免疫》(Immunity)杂志。


图：25-羟基胆固醇能保护寨卡病毒引起的小头症

寨卡病毒（Zika Virus，ZIKV），最先在1947年从乌干达的寨卡丛林中一只被感染的恒河猴体内分离得到。1952年报导第一例人感染患者。因以蚊媒、无症状携带者及性途径传播，传播速度非常快，给人们的健康带来威胁。之前，寨卡病毒感染人仅产生轻微症状如关节痛、乏力、皮疹和结膜炎。寨卡病毒自2015年在巴西爆发，在2015年5月-2016年1月间，共报道4000例感染寨卡病毒的孕妇分娩了小头畸形儿，与之前小头畸形的比例相比，升高了20倍。目前认为这些严重的神经系统疾病是由孕妇宫内感染寨卡病毒从而偶然发生小头症、自然流产以及胎盘功能不全导致的胎儿宫内生长受限造成的。最近有报道发现寨卡病毒感染小鼠睾丸后能导致雄性不育。截止到2016年5月,已有约50个国家有寨卡病毒传播病例, 寨卡病毒已迅速成为威胁全球人类健康的重要传染性病毒，我国先后报道20余例输入性寨卡病例。目前也没有官方批准的有效的药物或疫苗来治疗或预防寨卡病毒引起的小头症等疾病。


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人体的天然免疫系统在抗病毒过程中起到非常重要的作用。病毒感染宿主细胞后会诱导宿主细胞表达干扰素及其下游干扰素刺激基因（ISG），从而使机体处于抗病毒状态。胆固醇-25-羟化酶是一种干扰素刺激基因的表达产物，可使胆固醇被氧化而生成25-羟基胆固醇。研究人员发现寨卡病毒感染可显著上调细胞内胆固醇-25-羟化酶的表达水平，进而促进25-羟基胆固醇的产生。25-羟基胆固醇可以直接阻断病毒进入细胞的过程，对包括寨卡病毒在内的多种虫媒黄病毒具有广谱抗病毒活性。在此基础上，利用寨卡病毒感染的小鼠模型和恒河猴动物模型，研究人员发现25-羟基胆固醇可显著抑制病毒在体内的复制，并能够有效阻止小头症的发生。该研究阐明了胆固醇-25-羟化酶及其产物25-羟基胆固醇发挥免疫保护作用的分子机制，促进了科学界对于抗寨卡病毒免疫应答反应机制的认识。25-羟基胆固醇为目前发现的第一个能在猴体中抑制寨卡病毒复制的小分子，也是第一个能在小鼠中防止寨卡病毒感染引起的小头症的化合物。相关发现为治疗人类寨卡病毒感染提供了新的策略和潜在靶标，相关成果已申请国家专利。此外，我们之前的研究还表明25-羟基胆固醇能抑制埃博拉病毒，艾滋病病毒等，具有广谱抗病毒效果，从而能应用到未来新发、突发病毒性传染病的防治中，为有效的防治病毒性传染病提供新的方案。

中国医学科学院系统医学研究中心苏州系统医学研究所李春峰、马烽，军事医学科学院微生物流行病研究所邓永强、黄星耀，中国科学院遗传发育所王硕，美国UCLA的Roghiyh Aliyari为并列第一作者，中国医学科学院系统医学研究中心苏州系统医学研究所程根宏、军事医学科学院微生物流行病研究所秦成峰、中科院遗传发育所许执恒和美国加利福尼亚大学洛杉矶分校Bennett G. Novitch为论文共同通讯作者。研究得到了国家自然科学基金委，国家重大新药创制专项，重点研发计划和医科院创新工程等基金的支持。