杂芳基二氢嘧啶（HAP）和氨磺酰苯甲酰胺（SBA）通过不同的

StephenW

Heteroaryldihydropyrimidine (HAP) and Sulfamoylbenzamide (SBA) Inhibit Hepatitis B Virus Replication by Different Molecular Mechanisms

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  Zheng Zhou
• , Taishan Hu
• , Xue Zhou
• , Steffen Wildum
• , Fernando Garcia-Alcalde
• , Zhiheng Xu
• , Daitze Wu
• , Yi Mao
• , Xiaojun Tian
• , Yuan Zhou
• , Fang Shen
• , Zhisen Zhang
• , Guozhi Tang
• , Isabel Najera
• , Guang Yang
• , Hong C. Shen
• , John A. T. Young
• & Ning Qin
  

• Scientific Reports 7, Article number: 42374 (2017)
• doi:10.1038/srep42374
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• 
  
  • Hepatitis B virus
  • Supramolecular assembly
  • X-ray crystallography
    

Received:06 October 2016Accepted:10 January 2017Published online:13 February 2017


AbstractHeteroaryldihydropyrimidine (HAP) and sulfamoylbenzamide (SBA) are promising non-nucleos(t)ide HBV replication inhibitors. HAPs are known to promote core protein mis-assembly, but the molecular mechanism of abnormal assembly is still elusive. Likewise, the assembly status of core protein induced by SBA remains unknown. Here we show that SBA, unlike HAP, does not promote core protein mis-assembly. Interestingly, two reference compounds HAP_R01 and SBA_R01 bind to the same pocket at the dimer-dimer interface in the crystal structures of core protein Y132A hexamer. The striking difference lies in a unique hydrophobic subpocket that is occupied by the thiazole group of HAP_R01, but is unperturbed by SBA_R01. Photoaffinity labeling confirms the HAP_R01 binding pose at the dimer-dimer interface on capsid and suggests a new mechanism of HAP-induced mis-assembly. Based on the common features in crystal structures we predict that T33 mutations generate similar susceptibility changes to both compounds. In contrast, mutations at positions in close contact with HAP-specific groups (P25A, P25S, or V124F) only reduce susceptibility to HAP_R01, but not to SBA_R01. Thus, HAP and SBA are likely to have distinctive resistance profiles. Notably, P25S and V124F substitutions exist in low-abundance quasispecies in treatment-naïve patients, suggesting potential clinical relevance.

StephenW

杂芳基二氢嘧啶（HAP）和氨磺酰苯甲酰胺（SBA）通过不同的分子机制抑制乙型肝炎病毒复制

    郑周，周泰，周雪，Steven Wild，Fernando Garcia-Alcalde，Zhiheng Xu，Daitze Wu，Yi Mao，Xiaojun Tian，Yuan Zhou，Fang Shen，Zhisen Zhang，Guozhi Tang，Isabel Najera，Guang Yang，沉，约翰AT青＆宁琴

    科学报告7，商品编号：42374（2017）
    doi：10.1038 / srep42374
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        乙型肝炎病毒分子组装X射线晶体学

收到：
    2016年10月06日
公认：
    2017年1月10日
在线发布：
    2017年2月13日

抽象

杂芳基二氢嘧啶（HAP）和氨磺酰苯甲酰胺（SBA）是有希望的非核苷酸（HBV）复制抑制剂。已知HAP促进核心蛋白错误装配，但是异常装配的分子机制仍然是难以捉摸的。同样，由SBA诱导的核心蛋白的装配状态仍然未知。在这里我们显示SBA，不像HAP，不促进核心蛋白错装配。有趣的是，两种参考化合物HAP_R01和SBA_R01结合在核心蛋白Y132A六聚体的晶体结构中的二聚体 - 二聚体界面处的相同口袋。显着的区别在于被HAP_R01的噻唑基团占据的独特的疏水性子口袋，但是不被SBA_R01扰乱。光亲和标记证实在衣壳二聚体 - 二聚体界面处的HAP_R01结合位置，并提示HAP诱导的错装的新机制。基于晶体结构中的共同特征，我们预测T33突变对两种化合物产生相似的易感性变化。相比之下，在与HAP特异性基团（P25A，P25S或V124F）紧密接触的位置处的突变仅降低对HAP_R01的易感性，而不降低对SBA_R01的易感性。因此，HAP和SBA可能具有不同的电阻分布。值得注意的是，P25S和V124F替代存在于低丰度准种在治疗初始患者中，表明潜在的临床相关性。

StephenW

http://www.nature.com/articles/s ... Id=MTEwMjM2MjIyMQS2

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2016-05-05腾讯专稿
全球最大的生物技术公司罗氏称，来自其上海研发中心的科学家们在有望彻底治愈乙肝的新药研发上取得了“重大进展”。
“我们还不知道这一批候选新药是否对人类奏效，但动物试验很成功，看起来很有希望。”罗氏集团董事会主席克里斯托弗·弗兰茨博士近日在接受新华社记者专访时透露，“科学家们将很快对新药开展临床试验。”

罗氏集团董事会主席克里斯托弗·弗兰茨
目前，乙肝在全球范围内都是医学难题，无法被根治，患者只能通过长期服药控制病情。弗兰茨认为，上海研发中心针对乙肝病毒的药物研发，其水平毫不逊色于罗氏在欧美的实验室，在世界范围内都属前沿。该中心里80%以上都是中国本土科学家。
据介绍，新药将结合两种机制来共同对抗乙肝病毒，既针对病毒进行靶向治疗，也针对免疫系统进行激活疗法。
“如果早期临床试验成功的话，新药至少还需要三至四年，才能进入市场。”弗兰茨说，“不过，新药研发也存在极高的风险，十个中九个在临床阶段会面临失败的命运。”http://xw.qq.com/health/20160505031099