基因编辑用于功能性灭活乙肝病毒

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Nature子刊：CRISPR/Cas9 用于功能性灭活乙肝病毒cccDNA
来源：艾兰博曼医学网时间：2016-07-07



目前，乙肝病毒导致的肝脏慢性乙肝病毒感染还不能被治愈。该病毒感染在肝细胞内的持续存在是由于乙肝病毒共价闭合环状DNA(cccDNA)——乙肝病毒RNAs的转录模板在未分裂细胞中稳定存在。目前使用的核苷（酸）类似物类抗病毒药物能够抑制感染的肝细胞胞质中的乙肝DNA合成，但不能破坏细胞核中的cccDNA。

现阶段有超过2亿的慢性乙肝病毒感染者，对慢性乙型肝炎（CHB）的治疗已成为抗病毒治疗的主要挑战之一。作为临床治愈方法发展的第一步，美国FOX CHASE癌症中心先前研究证实CRISPR/Cas9系统可功能性的灭活cccDNA，该cccDNA来自感染人的乙型肝炎病毒(Seeger 和Sohn, 2014)。此外，有证据表明，某些细胞因子可诱导APOBEC介导的细胞抗病毒效应,该效应可导致cccDNA被破坏（Lucifora等人.2014）。

来自 Fox Chase 癌症研究中心的 Christoph Seeger 和 Ji A Sohn 将以上两种具有破坏cccDNA潜能的机制进行结合，从而观察这两种机制的联合作用能否对灭活cccDNA起协同作用。相关研究结果发表在近期的 molecular therapy 杂志上。

通过使用下一代测序(NGS)技术，研究人员确定了cccDNA随着Cas9分解和修复的突变全谱，这些是通过非同源目标连接(NHEJ)来实现的。研究发现，超过90%的乙肝病毒DNA被Cas9裂解。此外，研究结果还表明，Cas9裂解后的HBV DNA编辑效率，是感染细胞经过α干扰素(IFNα)治疗后的APOBEC介导嘧啶脱氨基作用效率的1500倍以上。研究还发现，以前用来检测DNA胞嘧啶脱氨基的被称为 3D-PCR 的方法高估了编辑HBV DNA的数量和频率。

综上所述，研究人员认为，CRISPR/Cas9系统是迄今为止功能性灭活乙肝病毒cccDNA的最好方法，该方法有望为慢性乙肝的治愈提供一条的途径。

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研究发现，超过90%的乙肝病毒DNA被Cas9裂解。此外，研究结果还表明，Cas9裂解后的HBV DNA编辑效率，是感染细胞经过α干扰素(IFNα)治疗后的APOBEC介导嘧啶脱氨基作用效率的1500倍以上。

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