ContraVir制药公司（纳斯达克股票代码：CTRV）为其乙型肝炎（H

StephenW

December 8, 2016 6:13 AM EST
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ContraVir Pharmaceuticals, Inc. (Nasdaq: CTRV) provided new insights into the mechanism of action of its hepatitis B (HBV)-optimized cyclophilin inhibitor CRV431, showing that it effectively blocks a critical interaction between HBV X protein (HBx) and host cyclophilin A, with nanomolar potency. CRV431 is believed to be the first antiviral drug with the potential to selectively block the HBx pathway, which is known to play several significant roles in HBV infection including protecting infected liver cells from immune destruction, and promoting the development of liver cancer.

HBx is a multifunctional viral protein known to be essential for HBV replication and for the maintenance and progression of chronic HBV disease. HBx is involved in the production and secretion of key viral proteins, such as HBsAg and HBeAg. HBx further disables host factors that restrict the production of HBV and other viral products, including covalently closed circular DNA (cccDNA) which is key to the persistence of chronic HBV infection. ContraVir's recent in vitro studies indicate that CRV431 blocks the interaction between HBx and cyclophilin A, which is required for HBx to function fully.

Importantly, HBx is required early in the viral life cycle and works "upstream" of other classes of anti-HBV drugs. CRV431 therefore could potentially interrupt several essential pathways enabling development of a curative combination with other HBV treatments. CRV431 has demonstrated synergistic activity in vitro with ContraVir's tenofovir prodrug CMX157, currently in Phase 2 clinical trials.

"Identifying this exciting mechanism of action for CRV431 places ContraVir at the very forefront of HBV research, with a compound that can effectively target the HBx pathway," said James Sapirstein, CEO of ContraVir. "Further development of this novel compound, and ultimately layering it on top of CMX157 and potentially other HBV drugs, dovetails with our overall development strategy which is focused on finding a functional cure for HBV. The pathogenic effects of HBx are many, and we would therefore expect the anti-HBx activity of CRV431 to be equally robust. We will continue to work on characterizing the activity of CRV431 and its impact on HBx and HBV within our company, and through our peers in North America and Europe."

Philippe Gallay, Ph.D., Professor at The Scripps Research Institute, who conducted the in vitro study, commented, "HBx and its involvement in the pathogenesis of HBV is widely supported by the scientific literature, and its importance as a high-value drug target was highlighted at the recent joint HBV conference hosted by the American Association of the Study of Liver Diseases (AASLD) and the European Association for the Study of the Liver (EASL). However, until now, we hadn't confirmed the ability of an antiviral drug to bind to a specific ligand of HBx – cyclophilin A. CRV431 may therefore be unique as a small molecule drug that selectively targets the function of HBx and thus has the potential to repress, among other things, cccDNA transcription, which has exciting implications about its potential to significantly inhibit HBV when used together with complementary antivirals. We are proud to lead this cutting edge research by continuing to advance CRV431."

StephenW

2016年12月8日上午6:13
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ContraVir制药公司（纳斯达克股票代码：CTRV）为其乙型肝炎（HBV）优化的亲环蛋白抑制剂CRV431的作用机制提供了新的见解，显示其有效阻断HBV X蛋白（HBx）和宿主亲环蛋白A之间的关键相互作用，具有纳摩尔效价。 CRV431被认为是第一种具有选择性阻断HBx途径的潜力的抗病毒药物，已知其在HBV感染中发挥几个重要作用，包括保护感染的肝细胞免于免疫破坏，并促进肝癌的发展。

HBx是已知对于HBV复制和用于维持和进展慢性HBV疾病必不可少的多功能病毒蛋白。 HBx参与关键病毒蛋白如HBsAg和HBeAg的产生和分泌。 HBx进一步抑制限制HBV和其他病毒产物生产的宿主因子，包括共价闭合环状DNA（cccDNA），这是持续的慢性HBV感染的关键。 ContraVir最近的体外研究表明，CRV431阻断HBx和亲环蛋白A之间的相互作用，这是HBx完全起作用所必需的。

重要的是，HBx在病毒生命周期的早期是需要的，并且在其他类型的抗HBV药物的“上游”工作。 CRV431因此可能潜在地中断几个基本途径，使得能够开发与其他HBV治疗的治疗性组合。 CRV431已证实与ContraVir的替诺福韦前药CMX157在体外的协同活性，目前在2期临床试验中。

ContraVir首席执行官James Sapirstein表示：“鉴定CRV431的这一令人兴奋的作用机制，使ContraVir处于HBV研究的最前沿，使用能够有效靶向HBx通路的化合物。 “这种新型化合物的进一步开发，并最终分层在CMX157和潜在的其他HBV药物的顶部，与我们的整体发展战略相吻合，重点是寻找HBV的功能治疗HBx的致病作用是许多，我们将因此预期CRV431的抗HBx活性将同样稳定，我们将继续研究CRV431的活性及其对我们公司内的HBx和HBV的影响，以及通过我们在北美和欧洲的同行。

进行体外研究的斯克里普斯研究所教授Philippe Gallay博士评论说：“HBx及其参与HBV的发病机制得到了科学文献的广泛支持，其作为高价值的重要性在最近由美国肝脏病研究协会（AASLD）和欧洲肝脏研究协会（EASL）主办的联合乙肝会议上强调了药物靶点，但是到目前为止，我们还没有确认其能力的抗病毒药物结合HBx-亲环蛋白A的特异性配体.CRV431因此可以作为选择性靶向HBx功能的小分子药物是独特的，因此具有抑制cccDNA转录的潜力，其具有令人鼓舞的意义，它与潜在的显着抑制乙肝病毒与互补抗病毒药物联合使用时的潜力我们很自豪能通过继续推进CRV431领先这项前沿的研究。

newchinabok

一批新药倒下，新的一批又前扑后继的上来。

StephenW

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cyclophilin A inhibitor多年来研究治疗HCV, 不成功. 杨梅(Arbutus)也有一个cyclophilin A inhibitor在临床试验中, 但停止发展.所以期望必须保守.

newchinabok

CRV431对乙肝病毒作用机制更明了 新药研发前景再进一步
来源：肝脏巴士（HeparBus）微信 时间：2016/12/09 阅读数：1116


致力于靶向抗病毒治疗的开发和商业化的生物制药公司ContraVir制药公司（纳斯达克股票代码：CTRV），今天为其开发用于慢乙肝治疗的优化亲环蛋白抑制剂CRV431的作用机制提供了新的理解，该作用机制显示其能有效阻断HBV X蛋白（HBx）和宿主亲环蛋白A之间的关键相互作用，具有纳摩尔效价。 CRV431被认为是第一种具有选择性阻断HBx途径潜力的抗病毒药物，已知HBV X蛋白在HBV感染中扮演着几个重要角色，包括保护感染的肝细胞免于被免疫破坏，并促进肝癌的发展。

HBx是已知对于HBV复制和用于维持和使慢性HBV疾病进展必不可少的多功能病毒蛋白。 HBx参与关键病毒蛋白如HBsAg和HBeAg的产生和分泌。 HBx可进一步抑制能够限制HBV和其他病毒产物（包括共价闭合环状DNA（cccDNA），这是慢性HBV持续感染的关键）生产的宿主因子。 ContraVir 最近的体外研究表明，CRV431阻断HBx和亲环蛋白A之间的相互作用，这是必需HBx才能完全起作用的。

重要的是，HBx是在病毒生命周期早期所需要的，并作用在其他类型抗HBV药物的“上游”。 CRV431因此可能潜在地能中断几个基本病毒复制的途径，从而确保能开发成为跟其他HBV治疗的治疗性组合。 CRV431已被证实与ContraVir的替诺福韦前药CMX157在体外的协同活性，目前在Phase 2期临床试验中。

ContraVir首席执行官James Sapirstein表示：“鉴定CRV431的这一令人兴奋的作用机制，使ContraVir 能处于HBV研究的最前沿，拥有能够有效靶向HBx通路的化合物。这种新型化合物的进一步开发，并最终将该药分层在CMX157和潜在的其他HBV药物的顶部，与我们寻找功能性治愈乙肝的整体发展战略相吻合。HBx的致病作用是多种的，但我们预期CRV431的抗HBx活性同样稳定强效。我们将继续在我们公司内部对CRV431的活性及对HBx和HBV的影响进行研究，同时我们会通过我们在北美和欧洲的同行进行这些研究。”

进行体外研究的斯克里普斯研究所教授 Philippe Gallay 博士评论说：“HBx及其参与HBV发病机制得到了科学文献的广泛支持，其作为高价值药物靶点的重要性在最近由美国肝脏病研究协会（AASLD）和欧洲肝脏研究协会（EASL）主办的乙肝联合会议上获得了强调。但是到目前为止，我们还没有确认的抗病毒药物结合HBx-亲环蛋白A的特异性配体。因此CRV431可以作为独特的选择性靶向HBx功能的小分子药物，因此具有抑制cccDNA转录的潜力，它显著抑制乙肝病毒的潜力与互补抗病毒药物的联合使用具有令人鼓舞的意义。我们对通过继续推进CRV431这一领先前沿研究而感到自豪。”

newchinabok

在研乙肝新药CRV431联合CMX157表现出强力协同抗HBV效应
来源：艾兰博曼医学网时间：2016-09-13



专注于抗病毒治疗开发并商业化的生物制药公司 ContraVir 近日宣布，旗下具有功能性治愈慢乙肝潜能的联合用药方案向前迈出了重要的一步。公司在研的最优亲环蛋白抑制剂 CRV431 在临床前研究中表现出了强效的抗乙肝病毒活性，包括同公司的另一款产品——高度有效的替诺福韦前体药物 CMX157 联合使用时表现出了协同效应。CMX157 目前正在泰国进行 Phase 2 期临床研究。

该亲环蛋白抑制剂 CRV431 的临床前研究结果是在由美国肝病研究学会(AASLD)/欧洲肝病研究协会(EASL)关于新型慢乙肝治疗药物发现与进展联合会议上公布的，发言的标题为“CRV431: An Optimized Cyclophilin Inhibitor with Multiple Anti-HBV Activities, High Selectivity Index, and Synergy with CMX157”。

人类肝细胞(AD38)体外研究结果显示，多重剂量的亲环蛋白抑制剂 CRV431 联合 CMX157 能够协同的抑制HBV的复制，通过检测HBV DNA 下降的水平来衡量。这些数据是首次体现这些药物具有协同的抗 HBV 活性，这也证实了 ContraVir 认为 CRV431 跟 CMX157 的联合通过靶向病毒生命周期的不同阶段或能更有效的杀灭乙肝病毒的信念。

“这项研究证实了我们的想法，并证实我们拥有的两个抗 HBV 产品的联合治疗将是独一无二并且强有力的资产，而且这两者的联合还可能具有功能性治愈慢乙肝的潜能，” ContraVir CEO James Sapirstein 表示。“ CRV431 展示了具有作用于被认为治愈HBV必要的多个关键位点的潜能。正如我们看到其他病毒性疾病被成功治愈，通过跟一个成熟的药物如替诺福韦/CMX157进行联合将会释放这些药物的潜力并使我们更接近于HBV的治愈。”、

跟其他相关临床发现一样，研究数据还对 CRV431 的体外抗HBV活性进行了描述。更重要的是，通过以 CC50/IC50率计算，CRV431 要比其他所有已知的亲环蛋白抑制剂具有最广泛的选择指数。这种优化选择指数可能跟最佳的一类治疗指数相关，因此，具有增强的临床抗HBV作用。其他单药 CRV431 体外用药的发现包括以下：

　　亲环蛋白通过肝细胞常见的牛磺胆酸钠共转运多肽（NTCP）受体途径独立抑制病毒的摄取 ；

　　相较其他相关的亲环蛋白抑制剂如阿拉泊韦（alisporovir），CRV431 在AD38细胞中具有更强的抑制细胞内 HBV DNA的能力；

　　通过感染或转染的Huh7细胞抑制血清 HBV 抗原 HBeAg 和 HBsAg 和/或的产生。降低或清除这些抗原被认为是治愈慢乙肝方案的关键要求。

在大鼠和小鼠进行的体内研究中，更突出显示 CRV431 的附加特性。剂量研究显示 CRV431 适合口服用药，相较于环孢菌素A其口服药代动力学获得明显改善，CRV431 是由环孢菌素A的母体所衍生。此外，在一个肝纤维化老鼠模型中，给予老鼠口服 CRV431 显示可以减少肝纤维化区域并呈现剂量依赖效应。这种效应独立于该药的病毒抑制效应，而有可能是 CRV431 跟宿主亲环蛋白（多种促纤维化的机制）的相互作用产生的。

James Sapirstein 推断，“我们受到这些研究结果的高度鼓舞，这些研究结果将确保支持我们对 CRV431 进行更深入的临床研究，并跟CMX157在人体中进行联合用药研究。我们期待着继续进行 CRV431 的临床前研究开发，并在2017年的最后季度进行临床研究。”