AASLD2016：HBV衣壳蛋白装配调节剂JNJ-379能阻止PHH再次感染HBV 来

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核心蛋白装配到在HBV pgRNA（前基因组RNA）中的病毒衣壳是HBV生命周期的关键步骤。因此，由于核心蛋白的多重功能，其代表着新的抗病毒治疗方案中极富吸引力的作用靶标。 JNJ-56136379（JNJ-379）是目前正在进行 Phase I期临床试验评价的新型且有效的HBV衣壳蛋白装配调节剂（CAM）。比利时 Janssen 研发部的研究人员进行了一项观察JNJ-379在体外HBV感染的PHH（人原代肝细胞）中对HBV衣壳装配和作用机制（MOA）的影响的研究，相关研究结果发表在2016AASLD上。

研究人员利用有HBV核心重组装配结构域（aa 1-149）的分子排阻色谱法(SEC)和电子显微镜（EM）对JNJ-379对衣壳装配的影响进行研究。原代人肝细胞（PHH）在HBV感染期间或感染后用CAMs或核苷（酸）类似物（恩替卡韦，替诺福韦）进行治疗。通过定量实时PCR分别监测细胞培养物上清液和细胞内的HBV DNA和HBV RNA。使用AlphaLISA测定细胞培养物上清液中的HBsAg和HBeAg水平。
   
研究结果显示，通过SEC和EM测定，JNJ-379诱导空的但形态完整的缺乏基因组材料的病毒衣壳的形成（I类MOA），而CAM原型BAY41-4109则诱导异常核心结构的形成（II类MOA）。在HepG2.117细胞中，中值EC90 为226nM 时，JNJ-379是HBV复制的强力抑制剂。在PHH中，当在HBV感染后加入化合物时，JNJ-379对HBV DNA的中值EC90为347nM。该药物除了对衣壳组装的作用之外，当与病毒接种物一起添加时，JNJ-379呈现剂量依赖性方式防止原代人肝细胞感染HBV，而核苷（酸）类似物没有。这种保护作用转化为细胞内HBV RNA水平呈现剂量依赖性降低，细胞培养物上清液中的HBe-和HBsAg水平也降低。补时研究（Time of addition studies）表明，化合物在HBV进入之外的一个步骤中起作用。

研究结论认为，JNJ-379是一种具有I类MOA的新型CAMs。 JNJ-379在HBV复制细胞系以及HBV感染的PHH上是HBV复制的有效抑制剂。此外，当与病毒接种物一起添加时，JNJ-379对PHH中的细胞内HBV RNA和抗原分泌具有影响，这表明该化合物能抑制cccDNA库的建立。

总而言之，该项研究数据第一次证明CAMs在PHH中对病毒生命周期早期和晚期步骤具有双重MOA。这些影响清楚地将CAMs与核苷（酸）类似物进行区分，转化到临床上这可能会导致不同的治疗结果。


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AASLD2016：新型HBV衣壳组装调节器JNJ-379 Phase 1期临床结果公布来源：肝脏巴士