最近新药总结（我们手中到底有几张牌？）

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RNAi药    
abus的arb-1740

核衣壳，核心蛋白抑制剂

nvr-778   abi-0731   ab-423  RO7049389   JNJ56136379 制

免疫药


sb9200   tg1050  TLR7前体药RO6870868

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5年之内估计药物组合还治愈不了hbv

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AASLD2016：新型HBV衣壳组装调节器JNJ-379 Phase 1期临床结果公布
来源：肝脏巴士（HeparBus）微信时间：2016-10-10



JNJ-56136379 (JNJ-379) 为强生公司收购 Alios Biopharma 后获得的针对慢乙肝的在研药物。JNJ-56136379 (JNJ-379)在90%有效浓度(EC90)为226nM的 HepG2.117 细胞中具有潜在的抑制乙肝病毒复制作用。该药的安全性、耐受性和药代动力学已经在首次人体试验的 Phase 1 期临床试验(NCT02662712)中健康志愿者的Part 1部分进行过评估。此次2016AASLD会议上公布的是该研究的一项临时盲法数据。

Phase 1 期临床的Part 1为一项随机、双盲、安慰剂（PBO）对照研究，有三个panel。Panel 1 有Sessions 1,3,5。Panel 2 有Sessions 2, 4 ，6。在Panel 1和Panel 2中，受试对象（包括该组中的健康志愿者）按照单药剂量递增（JNJ-379、PBO都按此方法）给药，每日一次（QD）（按照2:1比例随机化）。Sessions 1,2,3 每组都有9名健康志愿者。Session 4, 5和6每组有8名健康志愿者。分别按照以下固定剂量进行评估：Session 1:25mg/PBO, Session 2: 50mg/PBO, Session 3: 150mg/PBO,Session 4: 300mg/PBO 和 Session 6: 600mg/PBO HV。Session 5 QD 150mg/PBO。Panel 3仅由Session 7组成，有12名健康志愿者，给药时间为饭中，药物剂量为150mg/PBO（按照3:1比例随机化）Bid，先用药两天，随后100mg/PBO QD 用药10天。

研究结果显示，未观察到严重不良反应或剂量限制毒性。不良反应均为轻度或中度。最常见的不良反应为头痛，鼻出血，鼻炎，全身乏力，腹痛和无症状性脂肪酶升高。这些不良反应跟药物剂量没有明显相关迹象。三名sessions/panels中的志愿者没有完成他们各自的用药剂量。25mg 到 300mg  QD JNJ-379  的 Cmax 和 AUC 按照比例增加，但当药物剂量达到600mg时是相对不成比例的。平均Tmax 在 1.25 h 至 4.00 h之间。QD 用药后平均Cl/F（CL/F是指生物利用度矫正后的清除率,也叫表观清除率）为 1.22 L/h 至 1.34 L/h。药物分布体积介于183 至188 L之间。QD 用药后平均 T1/2 为104小时。饭后用药，剂量为 150 mg QD 的 Cmax 和 AUC120h 分别增加 25%和11%。而饭中用药平均Tmax 则延长长达至2.5小时。在多剂量用药组中，药物稳态长达第三天。多剂量用药后稳态中的Cl/F跟QD用药是相似的，这提示时间线性药代动力学。

研究结论认为，JNJ-379 在健康志愿者中剂量高达600mg QD 仍然耐受性良好，而在多剂量 150mg Bid 两天，随后继续使用100mg QD 药物耐受性依然良好。药代动力学跟高达 300mg QD 随后每日多剂量呈现线性关系。在慢乙肝患者中的评估将会在该Phase 1期研究的Part 2部分中进行。

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AASLD2016：用于慢乙肝治疗的TLR7受体激动剂Phase 1期临床表现良好
来源：肝脏巴士（HeparBus）微信 时间：2016/11/02


口服单前药 RO6870868 或双前药 RO6864018 能快速转化成TLR7受体激动剂 RO6871765 (1765)，TLR7受体激动剂 RO6871765 (1765)已经被作为免疫调节剂用于慢乙肝治疗的评估研究中。临床和非临床数据显示，TLR7受体激动剂的一般安全性和耐受性是跟它们对药效学（PD）的影响是相关的。来自罗氏公司的研究人员进行的 Phase 1期临床研究对 1765 暴露、PD生物标志物和安全性进行了分析，旨在优化在慢乙肝患者中进行的Phase 2期临床研究设计方案。相关研究结果发表于2016AASLD上。

在一项纳入60名健康志愿者的单剂量递增研究中对 RO6870868 用药后的安全性、耐受性和药代动力学/药效学（PK/PD）进行评估。RO6864018 用药的临床数据被从包含了41名健康志愿者和34名丙肝患者接受单剂量和/或多剂量用药的研究中收集到。两项研究均为双盲，安慰剂对照和剂量从200至2000mg递增的研究。TLR7 应答标志物包括 neopterin, interferon (IFN)-α, IP-10, ISG-15, OAS1 和 TLR7 均进行检测。

研究结果显示，无论是单前药亦或是双前药，在口服用药后 1765 的药代动力学曲线是相当的，产生类似的剂量依赖性效应。激发PD应答的1765最小阈值位为25 ug*hr/mL。研究发现1765暴露的PK/PD应答时间模式峰值为1-2小时，TLR7 mRNA 和 IFN-α为6小时以内，OAS1, ISG-15 为约12小时，neopterin 为 36-48 小时。研究还发现 PK/PD 跟 neopterin,IFN-α, IP-10, ISG-15, OAS1, MX1 和TLR7均有一定相关性。跟TNF-α, IL-6, IL-10 或 IL-12p40相关性不大或没有相关性。剂量达到800mg时耐受性良好。剂量更高则在耐受性和PD应答上明显表现出相应变化，并跟一些被报道的可逆性流感样症状具有关联。可检测出的全身IFN、平均 IFN 和流感样症状的强度的受试者数量由于1765暴露的升高而增加。每隔一天用药 RO6864018 的受试者因暴露于1765而产生流感样症状，因出现全身性的IFN和不良反应且跟用药相关，研究人员进行了多项Logistic回归分析。这些分析确保了能激发TLR7应答的药物剂量选择并且流感样症状最轻。

研究结果认为，使用两种TLR7受体激动剂前体药物进行的临床试验评估了该药的安全性、PK和PD，显示出了相似的应答，允许在慢乙肝患者中进行的Phase 2期临床施行更好地临床设计，从而能评估不用剂量和用药次序进而在能优化TLR7应答的同时还能最大的改善安全性和耐受性。

newchinabok

新药前景分析：如果免疫药成功，有一部分人临床治愈是有可能的。

如果核衣壳，核心蛋白抑制剂成功，耐药问题可以接决。
从概率分析，成功1-2个药，有这个可能性

东霸天

520 521 不是完蛋了吗？

newchinabok

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没有免疫药，前面的药全瞎

东霸天

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SB 9200 不就是免疫药吗？ ARC-520 联合 SB - 900 不也趴下了吗？

StephenW

东霸天 发表于 2016-11-17 15:55
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SB 9200 不就是免疫药吗？ ARC-520 联合 SB - 900 不也趴下了吗？ ...

还没有ARC-520 联合 SB - 900 临床研究.