ab423抑制cccdna

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HBV衣壳装配抑制剂AB-423能强力阻断pgRNA衣壳化和cccDNA形成
原创 2016-11-15 鱼会飞 肝脏巴士

前基因组RNA（pgRNA）外周衣壳结构的正确装配是HBV基因组（rcDNA）复制、感染性病毒颗粒产生和细胞核内 cccDNA 池保持所必需的，对其衣壳装配的阻断代表着一种新型的抗乙肝病毒作用靶点。

Arbutus 、ndiana University、Baruch S. Blumberg Institute 等研究机构的科研人员运用体外细胞培养模型系统进行了一项评估 AB-423 抗病毒活性、作用机制和联合治疗潜能的研究，AB-423 是一种抑制 HBV pgRNA 壳化的强力小分子抑制剂，还具有其他的抗HBV作用机制。相关研究结果发表在2016AASLD上。

使用HBV细胞培养模型进行AB-423 的抗病毒效力和细胞毒性评估，并使用支链DNA定量，定量PCR和ELISA测定。作用机制研究是在使用HepAD38细胞培养系统和稳定表达hNTCP受体的人肝癌细胞系中完成的。体外的联合用药研究是在网格盘中不同化合物浓度的 HBV 细胞培养模型中完成，并使用MacSynergy II程序进行分析。

研究结果显示，HBV衣壳蛋白是一种病毒复制所需的多功能蛋白。在体外，AB-423是一种有效的衣壳抑制剂在平均EC 50为260nM，CC 50>10μM时。在可诱导的小鼠细胞系中，活性HBV衣壳组装和DNA复制没有出现，也没有观察到cccDNA形成。在该系统中，AB-423显示出有效的抑制衣壳相关的RNA和DNA并伴随着细胞内rcDNA和ssDNA水平的减少，提示其能阻断pgRNA的衣壳化。在NTCP / HepG2感染性病毒测定系统中，衣壳化rcDNA转换成cccDNA的过程也被抑制，可能是由于衣壳的脱壳受到抑制。

这些结果表明，AB-423 调节细胞核中 cccDNA 池是针对 HBV 循环生命周期的两个不同阶段，rcDNA合成及其转化为cccDNA。AB-423与核苷（酸）类似物（恩替卡韦和替诺福韦）和RNAi制剂（ARB-1467和ARB-1740）在细胞培养系统中的联合用药研究显示出相加/协同效果。

研究结论认为，在细胞培养系统中，AB-423 对HBV复制表现出有效抑制作用，在跟核苷（酸）类似物或RNAi制剂联合用药的体外试验中表现出有利的抗病毒活性，AB-423是一种有希望的抗病毒药物。

作用机制研究表明，AB-423是一种有效的抑制剂，其潜在地作用于HBV生命周期的两个不同阶段：pgRNA衣壳化和cccDNA的形成。目前正在对AB-423进行评估以期更进一步的进行临床开发。