丁香园汉化介绍 认识慢性乙肝持续感染的元凶：cccDNA

TRUMPHILARY

http://infect.dxy.cn/article/111694?trace=related

TRUMPHILARY

cccDNA 的生命周期

1.  宿主 DNA 修复系统参与 cccDNA 的从头合成

侵入肝细胞的 RC-DNA 是 cccDNA 形成的直接前体，由 RC-DNA 形成 cccDNA 称为「从头合成」，这一过程需要去除负链 5』端的末端 P 蛋白和 3』端的末端过剩段（r），两端连接成环，同时正链的 5』端去除 RNA 引物，3』进行延长，两端闭合。

在 cccDNA 从头合成过程中，病毒 P 蛋白有部分参与，但宿主 DNA 修复系统在其中发挥了重要作用，主要参与的酶有核酸内切酶、酪氨酰磷酸二酯酶、DNA 聚合酶、多核苷酸激酶或磷酸酶、DNA 连接酶等（如图 4）。

RC-DNA.jpg

图 4. RC-DNA 的结构特征

2. cccDNA 的确切生命周期尚不清楚

核苷类药物停药或免疫抑制状态下病毒反弹提示 cccDNA 可持续存在长达数十年，但目前尚没有人类 cccDNA 消减动力学数据。土拨鼠和鸭肝感染模型提示 cccDNA 的半衰期为 33 和 57 天。黑猩猩急性感染时，cccDNA 半衰期缩短至 3 天，但仍有痕量 cccDNA 可持续数年。

在慢性感染中，新的 cccDNA 的产生与已存在 cccDNA 的消失受到众多因素影响，二者的综合结果决定了

TRUMPHILARY

有待解决的 cccDNA 生物学问题

1. cccDNA 的生命周期取决于单个分子，还是存在 cccDNA 的更新？如果存在更新，那么是经过何种途径？（细胞内？细胞间？或细胞外？）其动力学特征如何？

2. 在急性自限性 HBV 感染中，cccDNA 是如何被清除的？

3. 如果细胞可以从 cccDNA 的层面获得免疫学治愈，那其具体机制如何？

4. cccDNA 在细胞分裂过程中是否存活？如何存活？

5. 什么因素限制了 cccDNA 在大多数人的肝癌细胞系及鼠肝细胞的形成和积累？

6. 为什么这种限制在鸭 HBV 并不明显，甚至是感染人的细胞？

7. 何种机制限制了 cccDNA 的无限扩增，这种机制可用于减少 cccDNA 的拷贝数么？

可能的治疗靶点

TRUMPHILARY

有意思的文章，单独列帖出来，各位看看

TRUMPHILARY

CCC-DNA原理增殖

TRUMPHILARY

. HBV 的感染与复制

如图 2 所示，HBV 感染肝细胞始于病毒颗粒表面 L 蛋白被肝细胞表面钠 - 牛磺胆酸共转运多肽（NTCP）受体识别并结合，可能以内吞形式进入细胞。在胞浆中释放出核衣壳，核衣壳在核心蛋白核定位信号的作用下，进入胞核，并释放出 RC-DNA，并最终形成 cccDNA。

cccDNA 与核小体结合形成独立于细胞染色体外的微小染色体结构，这一过程有赖于 HBx 和核心蛋白的参与。

cccDNA 是病毒转录的模板，其利用宿主细胞的 RNA 聚合酶进行转录，可产生 3 种亚基因组 RNA，用于合成病毒蛋白，以及 2 种长于基因组的 RNA，用于病毒复制、转译核壳等。有效的 cccDNA 转录受到肝脏特异性转录因子及 HBx 的调控。

在细胞浆中，pgRNA 和病毒 P 蛋白一起被新形成的核壳蛋白包裹，在此以 pgRNA 为模板，逆转录形成负链，随后 pgRNA 降解，正链合成，新的 RC-DNA 形成。含有 RC-DNA 的成熟核心颗粒包裹外膜蛋白，在细胞多泡体的参与下分泌出细胞，此外，新生的成熟核心颗粒还可以再次入核，扩充细胞的 cccDNA 池