预告 临床试验阶段抗HBV新药的研究现状

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tonychant

１　Ⅲ期临床试验阶段的抗ＨＢＶ新药
１．１　Ｔｅｎｏｆｏｖｉｒａｌａｆｅｎａｍｉｄｅ（ＴＡＦ，ＧＳ－７３４０）　ＴＡＦ是替诺福
韦酯（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒｄｉｓｏｐｒｏｘｉｌｆｕｍａｒａｔｅ，ＴＤＦ）的前体药物。Ｂａｍ
等［５］的研究显示ＴＡＦ不与肾脏有机阴离子转运蛋白（ｏｒｇａｎｉｃ
ａｎｉｏｎｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ，ＯＡＴ）１和ＯＡＴ－３相互作用，不在肾脏近端
小管蓄积，因此其肾毒性较ＴＤＦ低。Ⅰ期临床试验显示ＴＡＦ
在８～１２０ｍｇ各剂量梯度的安全性与耐受性良好，肾损伤发生
率明显低于ＴＤＦ［６］。Ａｇａｒｗａｌ等［７］的Ⅱ期临床试验纳入初治
ＣＨＢ患者５１例，随机分配接受ＴＡＦ８、２５、４０、１２０ｍｇ或ＴＤＦ
３００ｍｇ，治疗２８ｄ；结果显示ＴＡＦ安全性与耐受性良好，ＴＡＦ各
剂量组ＨＢＶＤＮＡ降低程度与ＴＤＦ相似。当前ＴＡＦ２５ｍｇ的
疗效与安全性评估已进入Ⅲ期临床试验。
１．２　Ｂｅｓｉｆｏｖｉｒ（ＬＢＯ８０３８０、ＡＮＡ３８０）　Ｂｅｓｉｆｏｖｉｒ是一种鸟嘌呤
单核苷酸，可通过抑制ＨＢＶＤＮＡ复制发挥抗病毒作用。Ⅱａ
期临床试验显示Ｂｅｓｉｆｏｖｉｒ治疗４周可使ＨＢｅＡｇ阳性ＣＨＢ患者
的ＨＢＶＤＮＡ水平降低４ｌｏｇ１０拷贝／ｍｌ［８］。Ⅱｂ期临床试验纳入１１４
例ＣＨＢ患者，随机分为Ｂｅｓｉｆｏｖｉｒ９０ｍｇｉ／组、Ｂｅｓｉｆｏｖｉｒ１５０ｍｇ组和
恩替卡韦（ｅｎｔｅｃａｖｉｒ，ＥＴＶ）组，治疗至４８周时Ｂｅｓｉｆｏｖｉｒ９０ｍｇ
组、Ｂｅｓｉｆｏｖｉｒ１５０ｍｇ组和ＥＴＶ组ＨＢＶＤＮＡ＜２０ＩＵ／ｍｌ的患者
比例分别为６３．６％，６２．９％和５８．３％［９］。Ｙｕｅｎ等［１０］的Ⅱｂ
期临床试验将Ｂｅｓｉｆｏｖｉｒ疗程进一步延长至９６周，结果显示Ｂｅ

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好，Ｂｅｓｉｆｏｖｉｒ最常见的不良反应为血清左旋肉碱降低，
Ｂｅｓｉｆｏｖｉｒ９０ｍｇ组和１５０ｍｇ组治疗９６周分别有８３．９％ 和
１００％的患者出现左旋肉碱降低，但均在补充左旋肉碱后恢复
到正常，无药物相关严重不良事件发生。目前Ｂｅｓｉｆｏｖｉｒ９０ｍｇ
正在进行Ⅲ期临床试验。
１．３　ＧＳ９６２０　ＧＳ９６２０是一种强效Ｔｏｌｌ样受体（Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅ
ｃｅｐｔｏｒ，ＴＬＲ）７激动剂，可通过激活浆细胞样树突状细胞和Ｂ
淋巴细胞内涵体上的ＴＬＲ－７来促进ＩＦＮα等抗ＨＢＶ细胞因
子的产生，增强抗ＨＢＶ免疫应答，最终达到抑制甚至清除
ＨＢＶ感染的目的［１１］。Ｌａｎｆｏｒｄ等［１２］发现ＧＳ９６２０在４周疗程
后即可显著降低黑猩猩血清及肝组织中ＨＢｓＡｇ和ＨＢＶＤＮＡ
的水平。Ⅰｂ期临床试验中，４９例初治和５１例已完成病毒学
抑制的ＣＨＢ患者被随机分为５组，分别接受剂量为０．３、１、２、４ｍｇ
的ＧＳ９６２０或安慰剂治疗，结果显示ＧＳ９６２０口服利用度高、
耐受性良好，没有患者因不良事件停止治疗；ＧＳ９６２０治疗后
患者血清中具有抗ＨＢＶ作用的ＩＦＮα和白细胞介素６等细胞
因子水平明显升高［１３］。目前ＧＳ９６２０已进入Ⅲ期临床试验
阶段。
１．４　ＹＩＣ　ＹＩＣ是ＨＢｓＡｇ和乙型肝炎免疫球蛋白的复合体。
尽管Ⅰ期和Ⅱｂ期临床试验显示ＹＩＣ治疗６剂疗程的ＨＢｅＡｇ
血清学转换率高于安慰剂组（２１．８％ ｖｓ９％，Ｐ＜０．０５），但Ｘｕ
等［１４］纳入５１８例患者的Ⅲ期临床试验显示经过１２剂疗程ＹＩＣ
治疗后随访６个月，ＹＩＣ治疗组患者ＨＢｅＡｇ血清转换率与安
慰剂组差异无统计学意义（１４％ ｖｓ２１．９％，Ｐ＞０．０５）［１４］。目
前Ⅲ期临床试验结果表明ＹＩＣ对ＣＨＢ患者无确切疗效。
２　Ⅱ期临床试验阶段的抗ＨＢＶ新药
２．１　ＭｙｒｃｌｕｄｅｘＢ　ＭｙｒｃｌｕｄｅｘＢ是人工合成的ＨＢＶＬ蛋白
ｐｒｅＳ区的一个衍生脂肽，可竞争性抑制ＨＢＶＬ蛋白的ｐｒｅＳ１区
与肝细胞膜表面的钠离子／牛磺胆酸共转运多肽（Ｎａ＋／ｔａｕｒｏ
ｃｈｏｌａｔｅｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｉｎｇｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ，ＮＴＣＰ）结合，进而阻断ＨＢＶ
感染肝细胞。Ｖｏｌｚ等［１５］的临床前期研究发现极低剂量的Ｍｙｒ
ｃｌｕｄｅｘＢ（０．２ｍｇ／ｋｇ）皮下注射６周即可明显降低小鼠肝细胞
核内共价闭合环状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）水平、阻断ＨＢＶ在肝细胞间
的传播感染。Ｈａｅｆｅｌｉ等［１６］报道的Ⅰ期临床试验结果显示
ＭｙｒｃｌｕｄｅｘＢ具有良好的耐受性，受试者用药过程中无严重不
良事件发生。Ｂｏｇｏｍｏｌｏｖ等［１７］报道的Ⅱａ期临床试验显示，对
于有或无ＨＤＶ合并感染的ＣＨＢ患者，ＭｙｒｃｌｕｄｅｘＢ治疗２４周
或４８周的安全性和耐受性良好，４０例ＣＨＢ患者中有２２例
（５５％）ＡＬＴ恢复正常；８例接受１０ｍｇＭｙｒｃｌｕｄｅｘＢ治疗的患者
中有６例（７５％）在第１２周出现ＨＢＶＤＮＡ下降＞１ｌｏｇ１０拷贝／ｍｌ。
目前ＭｙｒｃｌｕｄｅｘＢ处于Ⅱｂ期临床试验阶段。
２．２　ＧＬＳ４　ＧＬＳ４是一种异芳基－二氢嘧啶类化合物，可通过
抑制ＨＢＶ核衣壳组装而发挥抗病毒作用。Ｂｒｅｚｉｌｌｏｎ等［１８］的临
床前期研究显示ＧＬＳ４能够显著降低ＨＢＶ感染的人肝嵌合小鼠
肝内ＨＢＶＤＮＡ和ＨＢｃＡｇ水平。Ｗｕ等［１９］和Ｗａｎｇ等［２０］的临床

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前期研究发现ＧＬＳ４对ＮＡｓ耐药突变株依然具有良好的抗病毒
疗效。Ⅰ期临床试验显示ＧＬＳ４对健康受试者具有良好的耐受
性与安全性。目前ＧＬＳ４已进入Ⅱ期临床试验阶段。
２．３　ＲＥＰ９ＡＣ　ＲＥＰ９ＡＣ是一种硫代磷酸寡核苷酸，对
ＨＢｓＡｇ的分泌具有很强的抑制作用。２０１０年Ｍａｈｔａｂ等［２１］报
道６例接受ＲＥＰ９ＡＣ治疗的患者中５例实现ＨＢｓＡｇ清除。
２０１１年Ｍａｈｔａｂ等［２２］报道８例经ＲＥＰ９ＡＣ治疗的患者中７例
实现ＨＢｓＡｇ血清学转换；治疗７～１３周时６例患者ＨＢＶＤＮＡ
水平较前下降３～７ｌｏｇ１０拷贝／ｍｌ。２０１２年Ｍａｈｔａｂ等［２３］报道８
例经ＲＥＰ９ＡＣ治疗的患者中有３例在治疗结束后随访２４个
月仍保持持久免疫学控制（ＨＢｓＡｇ血清学转换）。目前ＲＥＰ
９ＡＣ处于Ⅱ期临床试验阶段。
２．４　ＡＲＣ－５２０　ＡＲＣ－５２０是一种基于ＲＮＡ干扰原理的药
物，通过靶向降解ｃｃｃＤＮＡ转录产生的ｍＲＮＡ来封闭ＨＢＶ基因
表达过程，导致ＨＢＶ无法增殖。临床前期研究［２４］表明ＡＲＣ－
５２０可明显降低ＨＢＶ感染小鼠模型和黑猩猩模型体内的
ＨＢｓＡｇ、ＨＢｅＡｇ和ＨＢＶＤＮＡ水平。Ⅰ期临床试验显示ＡＲＣ－
５２０安全性与耐受性良好，２０１４年１０月在香港进入Ⅱａ期临床
试验［２５］。２０１５年１月，考虑到大剂量ＡＲＣ－５２０可能存在潜
在不良反应，美国食品药物管理局（ＦＤＡ）暂停ＡＲＣ－５２０的部
分临床试验，要求Ａｒｒｏｗｈｅａｄ公司将２ｍｇ／ｋｇ组和４ｍｇ／ｋｇ组
ＡＲＣ－５２０剂量降低至１ｍｇ／ｋｇ。２０１５年５月，ＦＤＡ重新启动
ＡＲＣ－５２０的Ⅱ期临床试验。
２．５　Ｂｉｒｉｎａｐａｎｔ　Ｂｉｒｉｎａｐａｎｔ是一种具有抗肿瘤活性的小分子
物质，可模拟半胱氨酸酶第二线粒体激活剂（ｓｅｃｏｎｄｍｉｔｏｃｈｏｎ
ｄｒｉａｌａｃｔｉｖａｔｏｒｏｆｃａｓｐａｓｅｓ，ＳＭＡＣ）［２６］。ＳＭＡＣ可与凋亡抑制剂
结合，促进细胞凋亡。Ｂｉｒｉｎａｐａｎｔ在治疗骨髓增生异常综合征
和结直肠癌方面已进入Ⅲ期临床试验，在人体显示出良好的安
全性和耐受性。Ｅｂｅｒｔ等［２７］的临床前期研究发现Ｂｉｒｉｎａｐａｎｔ与
ＥＴＶ联合可１００％清除ＨＢＶ感染。目前，Ｂｉｒｉｎａｐａｎｔ正在墨尔
本、佩斯和阿德莱德进行Ⅱａ期临床试验。
２．６　ＧＳ－４７７４　ＧＳ－４７７４是ＧｌｏｂｅＩｍｍｕｎｅ公司和ＧｉｌｅａｄＳｃｉ
ｅｎｃｅｓ公司联合开发的一种表达ＨＢｓＡｇ、ＨＢｃＡｇ和ＨＢＶＸ蛋白
的热灭活重组蛋白疫苗，可通过诱导抗ＨＢＶ特异性Ｔ淋巴细
胞免疫应答发挥抗病毒作用。ＧＳ－４７７４的Ⅰ期临床试验显示
出令人满意的疗效和安全性，９０％的健康受试者出现了抗
ＨＢＶ特异性Ｔ淋巴细胞免疫应答［２８］。受Ⅰ期临床试验结果
的鼓舞，ＧｌｏｂｅＩｍｍｕｎｅ公司于２０１４年开始在Ⅱ期临床试验中
评估ＧＳ－４７７４联合ＮＡｓ对初治ＣＨＢ患者的疗效与安全性。
２０１５年６月，ＧｌｏｂｅＩｍｍｕｎｅ宣称ＧＳ－４７７４在Ⅱ期临床试验中
未达到主要治疗终点，即ＧＳ－４７７４联合ＮＡｓ治疗组未能较
ＮＡｓ单药组更有效的降低血清ＨＢｓＡｇ水平。目前ＧＳ－４７７４
前途未卜。
２．７　ｐＣＭＶＳ２．Ｓ　ｐＣＭＶＳ２．Ｓ是由法国艾滋病及病毒性肝炎
研究所研发的一种ＤＮＡ疫苗。ｐＣＭＶＳ２．Ｓ注入人体后可表达

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ＨＢＶ包膜蛋白，ＨＢＶ包膜蛋白通过人类主要组织相容性复合
物途径增强机体抗ＨＢＶ免疫应答。目前ｐＣＭＶＳ２．Ｓ处于Ⅱ期
临床试验阶段。
２．８　Ｅｌｖｕｃｉｔａｂｉｎ（ＡＣＨ－１２６４４３、ＢＬ－Ｆｄ４Ｃ）　Ｅｌｖｕｃｉｔａｂｉｎ是一
种Ｌ－核苷逆转录酶抑制剂，通过抑制ＨＢＶＤＮＡ复制发挥抗
病毒作用。Ⅱ期临床试验显示Ｅｌｖｕｃｉｔａｂｉｎ安全性与耐受性良
好，抗ＨＢＶ活性与拉米夫定相当。任晓文等［２９］将Ｅｌｖｕｃｉｔａｂｉｎ
与耐酸剂等辅助材料制成药物合剂可明显提高Ｅｌｖｕｃｉｔａｂｉｎ的
药物稳定性，且服用方便。目前Ｅｌｖｕｃｉｔａｂｉｎ仍停留在Ⅱ期临床
试验阶段。
２．９　Ｐｒａｄｅｆｏｖｉｒｍｅｓｙｌａｔｅ（ＭＢ－０６８８６）　ＭＢ－０６８８６是阿德福
韦（Ａｄｅｆｏｖｉｒ，ＡＤＶ）的前体药物。Ⅱ期临床试验显示４８周时
ＭＢ－０６８８６较ＡＤＶ显示出更高的抗病毒疗效和更低的肾脏毒
性［３０］。但由于Ｒｅｄｄｙ等［３１］研究发现ＭＢ－０６８８６具有诱发肿
瘤形成的可能，导致其Ⅱ期临床试验被紧急叫停。
３　Ⅰ期临床试验阶段的抗ＨＢＶ新药
３．１　ＳＢ９２００　ＳＢ９２００是一种新型的免疫调节剂，通过上调
宿主维甲酸可诱导基因１和核苷酸锚链寡聚域包含蛋白２来
活化抗ＨＢＶ特异性免疫应答。临床前期研究表明ＳＢ９２００可
显著降低土拨鼠ＨＢＶＤＮＡ、ＨＢｓＡｇ和ｃｃｃＤＮＡ水平［３２－３３］。Ⅰ
期临床研究显示ＳＢ９２００在ＨＢＶ感染患者中呈现出良好的耐
受性与安全性，且抗ＨＢＶ疗效呈剂量依赖性。
３．２　ＤＶ－６０１　ＤＶ－６０１是美国Ｄｙｎａｖａｘ公司开发的一种表达
ＨＢｓＡｇ和ＨＢｃＡｇ的重组蛋白疫苗，能够通过刺激细胞毒性Ｔ淋
巴细胞和辅助性Ｔ淋巴细胞的产生发挥抗ＨＢＶ作用。Ⅰｂ期临
床试验中１４例ＣＨＢ患者完成ＤＶ－６０１的免疫疗效和安全性评
价，所有患者均出现明显的ＨＢＶＤＮＡ、ＨＢｓＡｇ和ＨＢｅＡｇ水平下
降；部分患者可产生抗－ＨＢｓ和抗－ＨＢｅ；试验中仅少数患者出
现疲劳、不适、头痛等，无需治疗即可自行缓解［３４］。
３．３　ＡＴ－１３０　ＡＴ－１３０属于苯丙烯酰胺衍生物，可阻断ＨＢｃＡｇ
包裹前基因组ＲＮＡ的过程，干扰ＨＢＶ核衣壳组装。临床前期
研究显示ＡＴ－１３０可显著降低ＨＢＶ感染动物模型肝细胞内
ＨＢＶＤＮＡ及ｃｃｃＤＮＡ水平［３５］。目前ＡＴ－１３０已进入Ⅰ期临
床试验阶段。
３．４　程序性细胞死亡蛋白（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｃｅｌｌｄｅａｔｈ，ＰＤ）１阻断
剂　ＰＤ－１阻断剂的耐受性与安全性良好，在治疗黑色素瘤和
非小细胞肺癌方面均已获批上市。近年来，动物实验显示ＰＤ
－１阻断剂可刺激抗ＨＢＶ特异性的Ｔ淋巴细胞增殖，逆转
ＨＢＶ感染患者的Ｔ淋巴细胞耗竭状态，增强机体抗ＨＢＶ免疫
应答。Ｂｅｎｇｓｃｈ等［３６］的Ⅰ期临床试验显示ＰＤ－１阻断剂可恢复
非活动性慢性ＨＢＶ感染者的抗ＨＢＶＣＤ８＋Ｔ淋巴细胞功能，有
利于ＨＢＶ感染的免疫控制。Ｓｈｅｒｍａｎ等［３７］的Ⅰ期临床试验也
显示在ＡＤＶ治疗基础上加用ＰＤ－１阻断剂可促进抗ＨＢＶ特异
性ＣＤ８＋Ｔ淋巴细胞的产生，提高ＡＤＶ的抗病毒疗效

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自１９８９年发现ＨＣＶ至今，仅２６年的时间，无ＩＦＮｓ方案
便使治愈慢性ＨＣＶ感染的梦想成为了现实。慢性ＨＣＶ感染
治疗获得的巨大成功调动了科研人员探索抗ＨＢＶ新药的热
情。目前，３０余种抗ＨＢＶ新药进入临床试验，并显示出美好
的应用前景。这些新药一旦获批上市，与当前药物联合使用将
很有可能进一步提高慢性ＨＢＶ感染的治疗效果。值得注意的
是，根治慢性ＨＢＶ感染的最大挑战是根除肝细胞内的ｃｃｃＤ
ＮＡ。遗憾的是，目前靶向ｃｃｃＤＮＡ的药物均处于临床前期研究
阶段，进入临床还有相当长的一段路要走。

卷卷她娘

到底还要多久 我还能活多久