全球首證B肝病毒Pre-S致癌機制-肝癌预防-水飞薊-白藜芦醇

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Industry | 產業 2015 .7月號
全球首證B肝病毒Pre-S致癌機制
國衛院、成大技轉普生 開發預防性新藥
文、圖 / 吳靜芳
近年研究顯示，B型肝炎病毒表面抗原的一段基因序列Pre-S若缺失，帶原者罹患肝癌的機率將高達58%。國家衛生研究院與成功大學醫學檢驗生物技術研究所開發出Pre-S突變株檢測技術，並於5月13日宣布技轉普生(4117)，並預計於今年Q3納入普生的「喚肝20」服務。


左起成功大學醫學院院長張俊彥、普生董事長林宗慶、國衛院院長龔行健。

國衛院特聘研究員蘇益仁研究團隊，在慢性B型肝炎病人身上觀察到含有Pre-S2突變株之毛玻璃肝細胞呈現似腫瘤前期的增生病變，並發現Pre-S2蛋白可誘發週期素A(cyclin A)、Myc及mTOR的增強表現，在基因轉殖鼠中引起結節性增生與異生。Pre-S蛋白也被觀察到在B型肝炎演變的肝硬化、肝癌早期以及肝癌中大量表現。

蘇益仁指出，台灣從2000年開始有Pre-S相關應用研究，是全球最早一波證實Pre-S突變蛋白致癌機制。相關論文散見《Hepatology》、《American Journal of Pathology》、《Molecular Cancer Research》、《Cancer Science》、《Carcinogenesis》、《Journal of Biological Chemistry》及《Journal of Gastroenterology & Hepatology》等期刊，後續更有不少國際研究跟進證實該機制。

研究證實，B型肝炎帶原者平均約20%-30%有罹患肝癌的機率，而B型肝炎病毒表面抗原的Pre-S基因區段(含Pre-S1及Pre-S2)若突變，突變株帶原者在5-10年內罹患肝癌的機率高達58%，野生株的帶原者僅5%。

根據衛生署統計，台灣成人B型肝炎病毒(HBV)表面抗原陽性率估計約為15%，帶原人口高達約300萬，可說是全世界B肝帶原人口比率最高的國家。

若能針對HBV的Pre-S區段發展臨床檢測，將有助肝癌高危險群的B肝病患，規劃後續的癌變預防、治療及追蹤。

二大Pre-S檢測平台完成專利布局
蘇益仁團隊與成功大學醫學檢驗生物技術系系主任黃溫雅團隊攜手，經過十五年磨劍，在衛生福利部經費支持下研發出「篩檢B型肝炎病毒Pre-S突變之基因晶片與蛋白質臨床應用技術」快速偵測Pre-S突變株的生物晶片系統，可在3天內決定病人血液中是否含有Pre-S1或Pre-S2突變基因。蘇益仁指出，「新技術較舊有定序方式更為簡易且快速。」

該技術包括「寡核甘酸基因晶片」、「酵素結合免疫吸附分析套組」二大應用平台，已完成台灣及美國等地的專利佈局，於5月13日以全球獨家授權模式專屬技轉予肝檢測及體外診斷試劑大廠普生，普生將藉此二平台針對高肝癌風險的B肝患者商化研發成果。

普生董事長林宗慶指出，普生會先以「寡核甘酸基因晶片」平台開發「Pre-S核酸片段缺失突變檢測服務」，預計於今年第三季開始納入既有的「喚肝20」服務，布局健檢中心、檢驗所、各醫療診所等，並積極爭取納入健保給付範圍，也將布局亞洲，尤其是中國高達1.2億B肝帶原者的市場。

「酵素結合免疫吸附分析套組」則將與國衛院、成大繼續合作開發「Pre-S2突變蛋白ELISA定量檢驗試劑」，已取得經濟部開發計畫補助，預計2到3年內完成臨床試驗，申請上市許可。

此項技轉，將讓普生有望於羅氏(Roche)獨大的B肝分子診斷試劑市場中，切出不同的市場區隔。蘇益仁表示，「台灣的肝病研究質量俱佳，但從疫苗、檢測試劑到藥物幾乎都是國外大廠產品。」因此，他十分看好未來台灣Pre-S技術的相關應用發展。

肝病預防性新藥開發
蘇益仁同時表示，Pre-S技術研發也意味著投藥能更加精準。目前市面上並沒有針對HBV Pre-S突變株的藥物，「過去5年，醫界也漸漸發現，抗病毒藥物對Pre-S突變的B肝帶原者無效，就算檢測血液中e抗原(HBeAg)減少、e抗體(anti-HBe)增加，病毒量仍未減。」

蘇益仁並指出，就算延長治療，也需花費7-10年的時間，但肝癌病程卻可能走得更快。總計約有3分之1的B肝治療變成無效醫療，是健保一大浪費。

長期展望Pre-S檢測技術，可進一步發展肝癌預防用藥，解決Pre-S B肝病患面對可能的肝癌病程無藥可醫窘境，這也是普生持續朝向精準醫學的佈局趨勢。

近年來，國衛院就針對HBV Pre-S突變株研究肝癌預防，結合肝病舊藥水飛薊素(Silymarin)與新成分白藜蘆醇(Resveratrol)，目前動物實驗結果預防率可達90%。蘇益仁同時指出，近年也有研究指出，干擾素對HBV的Pre-S突變株可能有效。因此，國衛院、普生與握有新型干擾素P1101的藥華三方已就Pre-S新藥開發討論進程。

>>本文截錄自環球生技月刊2015年7月

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http://www.gbimonthly.com/v7_2015/v7industry_2015_1.html

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http://hbvhbv.info/forum/thread-1394160-1-1.html

肝和胆

水飞蓟能防癌？

疯一点好

水飞蓟，白藜芦醇，希望能有效。

newchinabok

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jinabest

吓死人的一条信息。

默然10

Pre-S 这个是S段吗？如果没记错的话，拉米耐药是不是促进S段基因出现变异。
不过TDF/TAF这样的药物可以压制S段基因变异病毒株不是？因为很多拉米耐药的用TDF/TAF病毒就能压制下去。
再看这段。
肝病預防性新藥開發
蘇益仁同時表示，Pre-S技術研發也意味著投藥能更加精準。目前市面上並沒有針對HBV Pre-S突變株的藥物，「過去5年，醫界也漸漸發現，抗病毒藥物對Pre-S突變的B肝帶原者無效，就算檢測血液中e抗原(HBeAg)減少、e抗體(anti-HBe)增加，病毒量仍未減。」 以上是错误的回复，核苷类药造成P区变异，不是S
下面是我查的各种基因突变和可能的影响：

[p=28, null, left]1、P区基因发生突变，表明系长期服用核苷类药物所致，继续服用可导致病情加重;
[p=28, null, left]2、X区变异的患者则极易发生爆发性肝病、肝硬化和肝肿瘤，需高度警惕;
[p=28, null, left]3、C区基因变异则表明采用干扰素无用;
[p=28, null, left]4、S区基因变异表明疫苗无效。如果文章结论可信，这个也会照成HCC高发。

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默然10 发表于 2016-1-11 19:31
Pre-S 这个是S段吗？如果没记错的话，拉米耐药是不是促进S段基因出现变异。
不过TDF/TAF这样的药物可以压制 ...

前S
HBV含4个部分重叠的开放读码框（ORF），即前S/S区、前C/C区、P区和X区。前S/S区编码大（前S1、前S2及S）、中（前S2及S）、小（S）3种包膜蛋白；前C/C区编码HBeAg及HBcAg；P区编码聚合酶；X区编码X蛋白（图3）。

前C区和基本启动子（BCP）的变异可产生HBeAg阴性变异株。前C区最常见的变异为G1896A点突变，形成终止密码子（TAG），不表达HBeAg。BCP区最常见的变异是A1762T/G1764A联合点突变，选择性地抑制前C mRNA的转录，降低HBeAg合成。

S区变异可导致隐匿性HBV感染（occult HBV infection），表现为血清HBsAg阴性，但仍可有HBV低水平复制（血清HBV DNA常<104拷贝/ml）。

对于抗病毒药物来说，最重要的是P区的变异。P区是乙肝病毒DNA聚合酶所在的部位，核苷（酸）类似物就是作用于该部位达到抑制病毒复制的目的的（图4）。P区变异主要见于POL/RT基因片段（349～692aa，即rt1～rt344）。长期使用拉米夫定治疗后，病毒就会在P区的酪氨酸-蛋氨酸-天门冬氨酸-天门冬氨酸（YMDD）位点发生变异，即由YMDD变异为YIDD（rtM204I）或YVDD（rtM204V），并常伴有rtL180M变异，且受药物选择而逐渐成为对拉米夫定耐药的优势株，乙肝病毒就对拉米夫定产生了抗药性（耐药）。

前S区和P区有重叠

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大蛋白和中蛋白
国内很少人检查