慢性乙肝中HBV特异性及总体性的T细胞功能障碍

HBVCURER

HBV-specific and global T-cell dysfunction in chronic hepatitis B

Gastroenterology
Available online 10 December 2015

Abstract

Background & Aims

T cells play a critical role in in viral infection. We examined whether T-cell effector and regulatory responses can define clinical stages of chronic hepatitis B (CHB).

Methods

We enrolled 200 adults with CHB who participated in the NIH-supported Hepatitis B Research Network from 2011 through 2013 and 20 uninfected individuals (controls). Peripheral blood lymphocytes from these subjects were analyzed for T-cell responses (proliferation and production of interferon-γ and interleukin-10) to overlapping hepatitis B virus (HBV) peptides (preS, S, preC, core, and reverse transcriptase), influenza matrix peptides, and lipopolysaccharide. T-cell expression of regulatory markers FOXP3, programmed death-1 (PD1), and cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4 (CTLA4) was examined by flow cytometry. Immune measures were compared with clinical parameters, including physician-defined immune-active, immune-tolerant, or inactive CHB phenotypes, in a blinded fashion.

Results

Compared to controls, patients with CHB had weak T-cell proliferative, interferon-γ, and interleukin-10 responses to HBV, with increased frequency of circulating FOXP3+CD127– regulatory T cells and CD4+ T-cell expression of PD1 and CTLA4. T-cell measures did not clearly distinguish between clinical CHB phenotypes, although the HBV core-specific T-cell response was weaker in HBeAg+ than HBeAg– patients (% responders: 3% vs 23%, P=.00008). Although in vitro blockade of PD1 or CTLA4 increased T-cell responses to HBV, the effect was weaker in HBeAg+ than HBeAg– patients. Furthermore, T-cell responses to influenza and lipopolysaccharide were weaker in CHB patients than controls.

Conclusion

HBV persists with virus-specific and global T-cell dysfunction mediated by multiple regulatory mechanisms including circulating HBeAg, but without distinct T-cell–based immune signatures for clinical phenotypes. These findings suggest additional T-cell independent or regulatory mechanisms of CHB pathogenesis that warrant further investigation.

HBVCURER

北美乙肝领域几乎所有临床大拿们的集体团队之作。


此项研究指出，（除HBsAg之外），HBeAg也起到了抑制T细胞免疫反应/诱导T细胞免疫功能障碍的作用。

我个人的解读是，在未来治疗过程中采取同时抑制HBsAg和HBeAg的策略，将有可能获得更好的治愈效果。

hchu

谢谢新信息！可否展开谈谈？

ivanich

希望大神展开谈谈

ivanich

希望大神展开谈谈

ivanich

看到全球各路科学家都准备和已经向hbv开火，令人欣慰！

HBVCURER

ivanich 发表于 2015-12-15 22:48
希望大神展开谈谈

这篇文章的信息量很大，内容也比较复杂。我拣一些和抗病毒治疗及策略相关的说说吧。

1. 以前的传统观点认为，慢性乙肝患者体内的T细胞免疫功能的下降，仅仅是针对HBV特异性的T细胞免疫。而该项研究表明，至少对于北美的慢性乙肝患者而言，T细胞免疫功能的下降具有一定的“全局性”，例如针对流感病毒以及细菌内毒素的T细胞反应也相对未感染较弱。这意味着CHB患者需要多关注自身健康状况，更要小心感冒等等病毒/细菌的感染。

2.在 临床上所界定的免疫激活免/疫耐受/非活动性携带等等不同的状态之间，研究人员未能在T细胞水平上所做的检测中找到显著的区分因子。也就是说，在检测的这些T细胞功能性因子在不同感染阶段没有特别的显著性差异。这可能意味着，T细胞功能只要在HBsAg+（CHB携带）的情况下，就受到了影响，无论是非活动性携带还是免疫清除阶段。因此，恢复T细胞功能对任何阶段的CHB而言都很重要。

3. T细胞功能的下降，来源于血液中大量表达的HBeAg（和已经为人熟知的HBsAg），以及多种其他的调节性机制。以前人们关注HBsAg较多，但此项研究表明，HBeAg对T细胞免疫的抑制作用不应被忽视。开发新的治疗策略，在寻求降低HBsAg载量的同时，应该考虑同时降低HBeAg的载量，从而更好的恢复T细胞免疫的功能。

9病成医

山野菜面

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既然免疫系统可以杀死感染的肝细胞，也能够深入细胞核干掉cccdna，而表抗和e抗原都对免疫系统起着抑制作用，那么能不能直接研发针对表抗和e抗原的药物，和抗病毒药物共同使用，给免疫系统喘息和恢复的时间？然后再对其施加一定的刺激，使其自动的对病毒和cccdna清除？对不起，我没有接触过医学方面的专业和知识，提出的问题难免幼稚和无知，请各位大神不吝赐教，给予指导和解释，大家共同进步，早日攻克hbv!

HBVCURER

山野菜面 发表于 2015-12-17 13:51
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既然免疫系统可以杀死感染的肝细胞，也能够深入细胞核干掉cccdna，而表抗和e抗原都 ...

目前能够在临床实验中证实可以同时抑制HBsAg和HBeAg的药物，包括传统的干扰素，古巴的治疗性疫苗，和新药候选siRNA（ARC520）。前两者是通过增强免疫系统间接的作用，有点先有鸡还是先有蛋的疑问。后者是直接靶向HBsAg和HBeAg，所以理论上讲，siRNA和干扰素/治疗性疫苗的联合使用，会比较有意思。