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索尔克团队在小鼠中识别能够防止和逆转肝纤维化的药物
2015-12-10 21:15:46 来源 生物谷
2015年12月10日 讯 /生物谷BIOON/ --肝脏的慢性损伤会最终导致永不愈合的创伤。这种被称为纤维化（fibrosis）的状态，会以越来越多的瘢痕组织（scar tissue）逐渐取代正常的肝脏细胞，直到肝脏器官失去解毒功能，无法工作。
索尔克研究所（Salk Institute）科学家们发现了一种能够停止瘢痕组织在肝脏中无节制积累的药物。这种能够在动物中防止和逆转肝纤维化的小分子叫做JQ1，有可能帮助全世界数百万遭受肝纤维化和肝硬化侵害的人们。这些研究结果2015年12月7日发表于《美国国家科学院院刊（PNAS）》。
培养皿中的肝细胞（左），暴露于致癌物时变成瘢痕组织（中）。索尔克研究团队发现，JQ1能够通过防止正常肝细胞改变为产生瘢痕的细胞，从而在动物中阻断瘢痕形成（右）。
“肝脏遭受过多损伤后，瘢痕组织自身会导致更多的瘢痕组织” 索尔克基因表达实验室主任、霍华德休斯医学研究所研究员Ronald Evans教授说道，“我们可以在动物中实际性地逆转肝纤维化，目前正在探索对人类的潜在治疗应用。”
当肝脏遭受损伤，专门储存维生素A的肝星状细胞的小集合会被召集向创伤处。这些活化的肝星状细胞会散布维生素A，抵达损伤位置并创建密集的纤维状瘢痕组织以隔离和修复损伤。不过，随着长时间的器官应激压力，健康肝细胞会被瘢痕组织所取代，最终导致器官衰竭。
“以炎症为靶点的传统疗法不起作用，因为这些细胞拥有多种方式来绕过药物”该论文作者之一、索尔克资深科学家Michael Downes说道，“相比之下，我们的策略是在基因组层面上停止纤维化反应。”
在寻找关键基因通路的过程中，研究人员发现了一种被称为BRD4的调节蛋白质，这是肝纤维化的主调节器。
在此基础上，索尔克研究团队发现JQ1能够成功抑制BRD4并停止肝星状细胞转化为产生纤维的细胞。这是一个好消息，因为JQ1是一类新药物的原型，目前正在针对多种癌症进行人类临床试验测试。
“JQ1不仅能防止创伤反应，还能逆转小鼠中的纤维化反应”该论文作者之一、索尔克员工研究人员Ruth Yu说道。
“我们的研究结果表明，BRD4是慢性纤维化的驱动者和治疗肝脏疾病有希望的疗法靶点。”Evans说道，“我们认为，这一发现也可能治疗其他器官，比如肺、胰腺和肾脏的纤维化。”(生物谷Bioon.com)
本文系生物谷原创编译整理。欢迎转载！转载请注明来源并附原文链接。更多资讯请下载生物谷资讯APP。
DOI: 10.1073/pnas.1522163112?
标题：BRD4 is a novel therapeutic target for liver fibrosis
摘要：Liver fibrosis is characterized by the persistent deposition of extracellular matrix components by hepatic stellate cell (HSC)-derived myofibroblasts. It is the histological manifestation of progressive, but reversible wound-healing processes. An unabated fibrotic response results in chronic liver disease and cirrhosis, a pathological precursor of hepatocellular carcinoma. We report here that JQ1, a small molecule inhibitor of bromodomain-containing protein 4 (BRD4), a member of bromodomain and extraterminal (BET) proteins, abrogate cytokine-induced activation of HSCs. Cistromic analyses reveal that BRD4 is highly enriched at enhancers associated with genes involved in multiple profibrotic pathways, where BRD4 is colocalized with profibrotic transcription factors. Furthermore, we show that JQ1 is not only protective, but can reverse the fibrotic response in carbon tetrachloride-induced fibrosis in mouse models. Our results implicate that BRD4 can act as a global genomic regulator to direct the fibrotic response through its coordinated regulation of myofibroblast transcription. This suggests BRD4 as a potential therapeutic target for patients with fibrotic complications.
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发表于 2015-12-10 22:59
必须顶……
