武汉病毒所炎症反应性疾病及治疗性疫苗进展

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 发布时间：2015-11-09    【字号：大 中 小】
　　近日，由中国科学院武汉病毒研究所魏滨研究员带领的研究团队与中国科学院上海生命科学研究院王红艳研究组通力合作，在炎症相关的人类疾病及树突状细胞疫苗研究领域取得系列重要进展，研究成果相继发表在国际著名临床医学杂志Journal of Clinical Investigation，国际分子医学领域专业期刊EMBO Molecular Medicine和Journal of inflammation上。 
 
　　炎症反应在机体抵御病原入侵、组织修复、调整应激反应等方面都有重要作用。在病理情况下，异常的炎症反应经常导致机体免疫和代谢等生理过程紊乱和组织损伤，与多种疾病的发生密切相关。肝细胞癌是目前最常见的一种癌症，我国更是该病的高发区。肝细胞癌的发生常与病原微生物感染诱导的慢性炎症有关，肝细胞癌中出现的大量天然免疫细胞影响着病程的发展。魏滨研究团队发现肿瘤抑制基因丝/苏氨酸蛋白激酶4（STK4）调节巨噬细胞TLR3/4/9介导的炎症反应从而影响肝癌的发生，该项研究为肝癌的早期诊断提供了新的分子标记，并为探索肝癌患者的精准治疗方案提供了新的分子靶点（J Clin Invest. 2015 Oct 12, http://www.jci.org/articles/view/81203）。此外，新的研究也表明与炎症反应相关的生物标记物可以用来检测动脉粥样硬化、外周动脉疾病尤其是外周动脉狭窄的进程。该小组通过对53例患有不同程度外周动脉狭窄病人血清中的炎性分子、血脂和营养参数进行检测，发现中度或严重外周动脉狭窄病人的血清中VEGF-C和IL-6的表达量明显上升，表明VEGF-C和IL-6可以作为诊断严重外周血管狭窄造成的动脉粥样硬化的生物标记。该项研究为临床早期诊断动脉粥样硬化提供了一种新的辅助方案(J Inflamm (Lond). 2015 Aug 18;12:50. http://link.springer.com/article/10.1186/s12950-015-0095-y）。在炎症相关疾病的免疫治疗方面，体外修饰的自体树突状细胞（DC细胞）已经被用来作为治疗性疫苗，具有激活CD8+细胞毒性T淋巴细胞以清除肿瘤及病原微生物感染的重要作用。该小组的另一研究成果还发现激活CD8+ T淋巴细胞内ADAP-SKAP55信号通路可以降低CD8+ CTL的细胞杀伤能力，并增强PD-1的表达。用NFATc1的抑制剂环孢菌素A (CsA) 预处理野生型CD8+ CTL也可以下调PD-1的表达，增强DC细胞疫苗的抗肿瘤治疗效果（EMBO Mol Med. 2015 Apr 7;7(6):754-69. http://embomolmed.embopress.org/content/7/6/754）。 
 
   以上研究得到国家科技部、国家自然科学基金委、中科院武汉病毒所135规划培育项目的经费支持以及湖北省肿瘤医院、安徽省人民医院等单位的大力协助。

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2015年10月13日，国际著名学术期刊The Journal of Clinical Investigation于在线发表了中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所王红艳研究组的最新研究成果“STK4 regulates TLR pathways and protects against chronic inflammation–related hepatocellular carcinoma”（highlighted in JCI）。该工作揭示巨噬细胞利用激酶STK4抑制Toll-样受体（TLR）介导的炎症反应，降低慢性炎症导致肝癌的发生发展；并创新性提出巨噬细胞内STK4作为炎性肝癌的诊断标志物，相关工作已经申请中国专利。
肝癌是世界上发病高、严重影响生存质量的一类癌症。其中，慢性迁延性炎症和抑癌基因的缺失是导致肝癌发生的重要原因。前期鉴定的众多抑癌基因调控肝癌细胞增殖或凋亡的机理已经明确。鉴于一些抑癌基因同样在免疫细胞中表达，王红艳研究组致力于筛选出在免疫细胞和肿瘤细胞中兼具抑炎抑癌双重功能的重要基因，进而通过靶向免疫细胞和肿瘤细胞中共同的信号分子，发挥高效阻断炎癌变（尤其是炎症相关肝癌的）的发生发展。
在王红艳研究员的指导下，博士生李伟芸、肖俊等检测了病原微生物感染的原代巨噬细胞内抑癌基因的表达情况，发现丝氨酸和苏氨酸激酶STK4（又称Mst1）的表达显着下调。STK4通过结合和磷酸化IRAK1，促进IRAK1降解，从而抑制NF-kB的活化及下调促炎因子IL-6、IL-1b和肿瘤坏死因子α（TNFα）的产生。此外，STK4促进抗病毒I型干扰素的产生。而且，通过分析大量临床病人数据，发现肝癌病人的肿瘤组织出现大量的巨噬细胞浸润，并且肿瘤浸润巨噬细胞或外周血中的巨噬细胞中低水平的STK4与高水平的IRAK1的表达亦呈现负相关；与血清IL-6低水平的肝癌病人相比，仅血清IL-6高水平的病人的巨噬细胞特异性的下调STK4的表达。
在利用致癌剂DEN、CCl4结合LPS或E.coli诱导的慢性炎症相关肝癌的小鼠模型中，在巨噬细胞特异性敲除STK4的小鼠显着促进炎症因子的表达，加重肝功能损伤，进而在晚期引起小鼠肝纤维化，促进肝肿瘤形成。更重要的发现是利用IRAK1抑制剂处理的小鼠，明显降低由于STK4缺失导致的慢性炎症和肝癌的发生发展。此工作指出将STK4-IRAK1作为阻断炎性肝癌发生的新靶点，并首次提出通过监测外周血巨噬细胞内STK4水平，辅助早期诊断炎性肝癌的新策略。
本研究工作的合作者包括武汉病毒研究所魏滨研究员、复旦大学陶无凡教授、上海生化与细胞所惠利健研究员、湖北肿瘤医院聂磊医生、上海仁济医院季福医生和东方肝胆外科医院张海滨医生。该工作得到了自然科学基金委、科技部、中科院研究经费的支持。
在外界细菌感染的情况下，巨噬细胞中STK4表达降低，引起IRAK1不能被磷酸化降解而持续性活化下游的NF-κB信号通路，并抑制IRF-3活化，最终导致炎症因子上调和IFN-β表达下降，进一步促进炎性肝癌发生发展的过程。

zgct

这个研究貌似先进，我也读不出有多大先进作用？但感觉有点云云先进，中国式博士科研在基础原理上左证右证都貌似很强大很圆满！中国式科研不断有巨量大论文来获取博士等头衔！到出临门一脚新药都好像是比不过二线次药拉米效果！无语中

jiankangren19

中国科学家不相信眼泪！乙肝患者在为何哭泣！

流浪1216

好想知道  国内的研究有可靠性吗

hao2014

国内机构论文发表能力是世界第一流的

默然10

鼓励研究。