冈山大学的研究：细胞的研究表明通路抑制乙型肝炎病毒

StephenW

Okayama University research: Cell research shows pathway for suppressing hepatitis B virus
Reporting recently in the Federation of European Biochemical Societies Journal, research led by Okayama University Graduate School of Medicine identifies the signalling pathway for hepatitis B virus recognition and suppression, suggesting a possible anti-viral strategy for the disease.

December 02, 2015 23:06 ET | Source: Okayama University

OKAYAMA, Japan, Dec. 3, 2015 (GLOBE NEWSWIRE) -- Approximately 350 million people worldwide are infected with hepatitis B a disease that can be chronic, leading to cirrhosis and cancer of the liver. It is known to avoid immune responses to persistent infections, making it difficult to prevent progression of the disease. Now researchers at Okayama University, National Center for Global Health and Medicine, and Kagoshima University Graduate School of Medical and Dental Sciences have identified an antiviral signalling pathway that suppresses the infectivity of HBV.

Recent work showed that a DNA sensing molecule - cyclic GMP-AMP synthetase (cGAS) - recognises DNA and can trigger an immune response through the adaptor protein, STING. This 'cGAS-STING' signalling pathway was found to be fundamental to the recognition of several other viruses including herpes simplex virus type 1 (HSV-1), vaccinia virus (VACV), and human immunodeficiency virus (HIV), but its role in HBV recognition was still unconfirmed.

Noboyuki Kato at the Okayama University and his colleagues used several human cell lines to test for immune responses to different DNA derived molecules. They found immune responses to the DNA analogue p-dGdC were only present in the two cell lines that highly expressed cGAS. When cGAS expression was knocked down in these cell types, p-dGdC no longer activated an immune response.

The researchers also demonstrated reduced HBV infectivity in cells with the cGAS/STING pathway compared to controls. "We conclude that the cGAS-STING signalling pathway is required for not only the innate immune response against HBV but also the suppression of HBV assembly," they conclude in their report. "The cGAS-STING signalling pathway may thus be a novel target for anti-HBV strategies."

Background
HBV, HCV and hepatic viruses
Hepatitis is a disease caused by inflammatory cells in the liver. Symptoms include jaundice, low appetite and malaise. The condition can be acute – healing itself over around 6 months – or chronic where it continues to persist. Chronic hepatitis can lead to liver scarring (fibrosis), failure (cirrhosis) and cancer. Causes include certain drugs, most notably alcohol and paracetamol, some plants and organic solvents, other diseases such as autoimmune disease, and most commonly viral infection.

There are five different viruses that lead to hepatitis, described as hepatotropic viruses because they mainly affect the liver. HBV is the most common cause of viral hepatitis, although since most developed countries have adopted routine vaccinations against HBV, hepatitis C caused by hepatitis C virus (HCV) is now the most common in the US. In developing countries HBV infections still reach endemic levels where up to 10% of the population can be infected.

HBV transcription
When HBV infects liver cells it changes from a relaxed circular conformation (rcDNA) to covalently closed circular (cccDNA). Four single-stranded RNAs are transcribed from the cccDNA, including a so-called pregenomic RNA, from which a single-stranded DNA is synthesised through reverse transcription. From this the complementary DNA strand is synthesised to produce the rcDNA.

The researchers found that levels of the pregenomic RNA were reduced in cells expressing the cGAS-STING signalling pathway. It is thought that one of the antibodies triggered by cGAS-STING signalling – ISG56 – binds to the pregenomic RNA structure inhibiting the replication process but the researchers suggest further work is needed.

The conformation of DNA can be right or left-handed. Most DNA in vitro or in vivo is in the B form which is right-handed. However in certain conditions the B changes to the Z form, which is left-handed. Antibodies have been found to be Z-form specific suggesting that immune systems recognise the Z form DNA conformation as "non-self". The results of the researchers analyses also suggest that the HBV virus is Z-form along with other cGAS-STING recognised DNA types including herpes simplex virus type 1 (HSV-1) and double-stranded DNA derived from vaccinia virus (VACV).

Reference
Hiromichi Dansako, Youki Ueda, Nobuaki Okumura, Shinya Satoh, Masaya Sugiyama, Masashi Mizokami, Masanori Ikeda, Nobuyuki Kato. The cyclic GMP-AMP synthetase-STING signaling pathway is required for both the innate immune response against HBV and the suppression of HBV assembly. FEBS J. 2015 Oct 16.
doi: 10.1111/febs.13563.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26471009

Correspondence to
Professor Nobuyuki Kato, Ph.D.
Department of Tumor Virology,
Okayama University Graduate School of Medicine,
Dentistry, and Pharmaceutical Sciences, 2-5-1,
Shikata-cho, Kita-ku, Okayama 700-8558, Japan.
E-mail: nkato(at)md(dot)okayama-u(dot)ac(dot)jp

Further information
Okayama University
1-1-1 Tsushima-naka , Kita-ku , Okayama 700-8530, Japan
Center for Public Relations and Information Strategy
E-mail: www-adm(at)adm(dot)okayama-u(dot)ac(dot)jp
Website: http://www.okayama-u.ac.jp/index_e.html
Okayama Univ. e-Bulletin: http://www.okayama-u.ac.jp/user/kouhou/ebulletin/

About Okayama University (You Tube):
https://www.youtube.com/watch?v=iDL1coqPRYI

This article was originally distributed on PRWeb. For the original version including any supplementary images or video, visit http://uk.prweb.com/releases/2015/12/prweb13107503.htm

Okayama University
Shiho Kinoshita

StephenW

冈山大学的研究：细胞的研究表明通路抑制乙型肝炎病毒
最近在欧洲生化学会杂志联合会报告，研究领导的医学冈山大学研究生院确定了信号通路对于乙肝病毒的识别和抑制，提示有可能出现的反病毒策略的疾病。

2015年12月2号23:06 ET |资料来源：冈山大学

日本冈山，2015年12月3号（中国商业电讯） - 全球大约有3.5亿人感染了乙肝的疾病，可以是慢性，导致肝硬化和癌症。已知的是，避免免疫反应持续感染，使得难以防止疾病的进展它。现在，研究人员在冈山大学，国家中心的全球健康和医学，医疗的鹿儿岛大学研究生院和牙科科学已经确定了抗病毒信号转导通路，抑制乙肝病毒的感染。

最近的工作表明，一种DNA分子传感 - 环GMP-AMP合成酶（CGAS） - 识别的DNA，并可以触发通过适配器蛋白，STING的免疫应答。这种“C气体刺'信号通路被认为是基本的认可的其他几个病毒，包括单纯疱疹病毒1型（HSV-1），牛痘病毒（VACV），和人免疫缺陷病毒（HIV），但其在作用乙肝病毒识别仍然是未经证实的。

Noboyuki加藤在日本冈山大学和他的同事使用了几种人类细胞系来测试免疫反应不同DNA的分子。他们发现免疫反应的DNA类似物对 - dGdC只存在于高度表达CGAS两种细胞系。当C气体表达于这些细胞类型撞倒，对 - dGdC不再活化的免疫应答。

研究人员还证明了细胞与注册会计师/ STING途径与对照组相比降低了乙肝病毒感染。 “我们的结论是C气体刺信号通路所需的抗HBV不仅是先天免疫反应，但也HBV组件的抑制，”他们得出结论：在他们的报告。 “该C气体刺信号通路可因此是一种新的目标为抗HBV策略”。

背景
HBV，HCV和肝病毒
肝炎是由炎性细胞在肝脏的疾病。症状包括黄疸，食欲低下和不适。条件可以是急性 - 6个月左右自行愈合了 - 或长期在那里继续坚持。慢性肝炎可导致肝脏瘢痕（纤维化），失败（肝硬化）和癌症。原因包括某些药物，最明显的是醇和扑热息痛，一些植物和有机溶剂，其他疾病，如自身免疫性疾病，和最常见的病毒感染。

有五种不同的病毒，导致肝炎，描述为嗜肝病毒，因为它们主要影响肝脏。乙肝是病毒性肝炎的最常见的原因，但因为大多数发达国家都采用了常规疫苗对乙肝，丙肝引起的丙型肝炎病毒（HCV）是目前最常见的是在美国。在发展中国家的HBV感染仍然达到流行水平的人口的多达10％可被感染。

乙肝病毒转录
当乙肝病毒感染的肝细胞从一个轻松的圆形结构（rcDNA），以共价闭合环状（cccDNA的）变化。四个单链RNA是从cccDNA的转录，包括一个所谓的前基因组RNA的，从其中一个单链DNA是通过反转录来合成。从这个互补DNA链被合成以产生​​rcDNA。

研究人员发现，前基因组RNA的水平降低细胞表达注册会计师，STING信号通路。据认为，由注册会计师，STING信号触发的一种抗体 - ISG56 - 结合到前基因组RNA结构抑制复制过程，但研究人员认为需要进一步努力。

DNA的结构可以是右或左手。大多数DNA在体外或体内在B形式是右撇子。然而，在某些条件下的乙改变与Z的形式，这是左撇子。抗体已被发现是Z-体特定提示免疫系统识别该Z型的DNA构象为“非自身”。研究人员分析的结果还表明，乙肝病毒是Z-体连同其他CGAS刺识别的DNA类型，包括单纯疱疹病毒1型（HSV-1）和从牛痘病毒（VACV）来源的双链DNA中。

参考
弘道Dansako，Youki上田，奥村信明，佐藤慎也，马萨亚杉山，正史Mizokami，正德池田伸加藤。的环GMP-AMP合成刺信号通路都需要先天抗HBV的免疫应答和HBV组件的抑制。 FEBS J. 2015年10月16日。
DOI：10.1111 / febs.13563。
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26471009

通讯作者
加藤伸之教授，博导
肿瘤病毒学系，
冈山大学研究生院医学，
牙科和制药科学，2-5-1，
志方町，北区，冈山700-8558，日本。
电子邮件：nkato（AT），MD（点）冈山-U（点）交流（点）JP

更多信息
冈山大学
1-1-1对马 - 那珂​​，北区，冈山700-8530，日本
中心公共关系及信息化战略
电子邮件：WWW-ADM（AT），ADM（点）冈山-U（点）交流（点）JP
网站：http://www.okayama-u.ac.jp/index_e.html
冈山大学。电子报：http://www.okayama-u.ac.jp/user/kouhou/ebulletin/

关于冈山大学（你管）：
https://www.youtube.com/watch?v=iDL1coqPRYI

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冈山大学
志保木下

hbv_challenger

什么意思呢，对HIV有效，对HBV无效？

StephenW

hbv_challenger 发表于 2015-12-4 16:36
什么意思呢，对HIV有效，对HBV无效？

HBF（乙型肝炎基金会）正调查STING作为乙肝治疗。这项研究解释了这一新的先天免疫途径的基础知识.
HBF (Hepatitis B Foundation) is investigating STING as a treatment for HBV. This study explains the basics of this new innate immunity pathway.

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还是喜欢图片多些，看图上貌似这个cGAS可以识别DNA，最终通过ISG15和ISG56干扰病毒复制…

hbv_challenger

貌似日本常常有这样的理论出来，真正转化成果的少，跟中国一样，学术论文需要，捏造的多

llau_lhf

学习了

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干扰素基因刺激蛋白（STING）激动剂有望成为小分子肿瘤免疫疗法的“黑马”
美中药源/吕顺   2015/05/25


【新闻事件】：最近Aduro生物技术公司的环二核苷酸（cyclic dinucleotide，CDN）类干扰素基因刺激蛋白（STimulator of INterferon Genes，STING）激动剂（比如ADU-S100）的一些临床前实验结果刊登在Cell Reports和Science and Translational Medicine等学术刊物上。虽然这类化合物的药学特征还有待改善，但在多个小鼠接种模型中的疗效引人注目。直接注射到多种难治性，转移性固体肿瘤，不仅直接注射的肿瘤消失，其它部位的肿瘤生长也受到明显抑制，甚至还可以预防肿瘤的发生。

【药源解析】：干扰素基因刺激蛋白（STING）是一种跨膜蛋白，通常在152-173位区域（dimerization domain，DD）交接形成二聚体并处于自我抑制状态。当受到部分配体（比如CDN）的刺激后分子构型发生变化并被激活，招募细胞质中的TANK结合激酶1（TANK-binding kinase 1，TBK1），介导TBK1对IRF3的磷酸化，导致干扰素（interferon，IFN）-β和其它多种细胞素（cytokines）的形成。IFNβ的产生是STING活化的标志。

肿瘤微环境（TME）天然免疫的信号传导是肿瘤特异性T细胞的激活和肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）浸润的关键步骤。其中I型IFN对肿瘤激活的T细胞活化起着关键作用。这样，STING不仅诱导Ⅰ型干扰素基因的表达，在天然免疫信号通路中起着重要作用；STING激动剂能激活包括树突状细胞等免疫刺激细胞，改变肿瘤微环境并诱导了肿瘤特异性T细胞的产生。

在鼠科动物实验中，一种黄酮类血管破坏剂DMXAA（5，6-二甲基氧杂蒽-4-乙酸）通过激活鼠源STING蛋白，诱导IFN-β和其它天然细胞素（IFN-α， TNF-α， IL-1β， IL-6， and IL12p40）的产生，并有效地抑制多种固体肿瘤的生长。但是该药在一个人体非小细胞临床实验中和标准化疗联合使用未能观察到明显疗效。后来实验证实，尽管人源和鼠源STING蛋白的相似度高达81%，前者基因编码379个氨基酸，后者基因编码378个氨基酸，但DMXAA却无法激活人源STING蛋白。

环二核苷酸（cyclic dinucleotide，CDN）的通式结构见上图，是到目前为止发现的唯一一类既能直接激活鼠源又能激活人源STING蛋白的STING激动剂。直接把CDN（比如每只小鼠注射25微克的dithio-(RP， RP)-[cyclic[A(2’，5’)pA(3’，5’)p]]或称ML RR-S2 CDA ）注射到B16黑色素瘤、CT26直肠癌、和4T1乳腺癌肿块，不仅导致明显的抑制作用直至肿瘤消失，同时也诱导系统的持久性抗原特异性T细胞免疫，造成动物其它部位未注射药物的肿瘤生长也受到抑制。ML RR-S2 CDA引起多种固体肿瘤微环境的改变，激活有效的肿瘤引发的CD8 +T细胞和持久的疗效。

近年来肿瘤免疫疗法已经成为制药工业的最大开发热点，几乎所有免疫疗法公司的股票都在过去1年有极端乐观的增长，引发投资界对IO泡沫的担忧。除了免疫哨卡抑制剂、细胞免疫疗法取得举世瞩目的成功之外，小分子免疫疗法也引起制药业的关注。今年2月份，施贵宝以12.5亿美元收购了Flexus，而一个只处于临床前阶段的吲哚胺2，3-双加氧酶（indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO）抑制剂是后者的主要资产。近年来大量的研究报道表明STING通路能有效地启动机体的天然免疫系统，是至今为数不多的经多方验证的，能诱导产生Ⅰ型IFN过程的信号传导通路。考虑到DMXAA激活鼠源STING以及环二核苷酸激活人源STING的积极体外/体内实验结果，尤其是CDN对抑制转移性肿瘤的应用潜力。3月31日，诺华宣布以高达2亿美元头款、5亿美元的里程碑付款和5千万美元Aduro股权，和Aduro Biotech合作开发其CDN类干扰素基因激活蛋白激动剂。这些高水平的研究报道、引人注目的体内体外数据、以及制药巨头以巨资合作都表明STING激动剂可能成为又一匹免疫疗法的黑马。当然CDN还处于临床前开发阶段，而且由于干扰素出名的流感样副作用，激活干扰素合成也会带来人体策略性的不良影响。况且CDN还受到给药途径和成药特征的限制，要成为有效的抗癌疗法毫无疑问还要克服许多障碍。