功能治疗的治疗策略 慢性乙型肝炎病毒感染

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治疗理念

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乙型肝炎病毒感染是全球主要的公共卫生挑战之一。虽然疫苗的可用性，减少了一些新的乙肝病毒感染，这不利于350000000人慢性感染的病毒。事实上，大约有三分之一的这些慢性感染者会死于严重的肝脏疾病，如肝硬化，肝细胞癌（HCC）和肝功能衰竭，如果不untreated2和3。慢性HBV感染的治疗目标是减少肝脏疾病进展的风险，防止其不利的临床后遗症，可以通过复制的病毒持续抑制来实现，或在治疗病毒感染的药物。目前，七已经在美国用于治疗慢性乙型肝炎的食品和药物管理局批准的，包括α-干扰素制剂（标准和聚乙二醇），增强宿主抗病毒免疫反应和五核苷（T）的IDE类似物（拉米夫定，阿德福韦酯，恩替卡韦，替比夫定和替诺福韦，），抑制HBV DNA聚合酶具有不同的效力和resistance4 5障碍。目前，首选的一线治疗选择聚乙二醇干扰素（PegIFN -α），恩替卡韦和替诺福韦，基于其卓越的抗病毒疗效和/或高阻barrier6。然而，即使是一线治疗方案，pegIFNα是获得持续的病毒学应答在只有30%的HBeAg阳性和HBeAg阴性的40%例有效，8和9，通常与严重的side-effects7相关。另一方面，这些核苷（T）的IDE类似物的耐受性好，有效抑制在绝大多数患者的HBV复制。然而，即使是最有效的治疗（T）IDE类似物很少引起HBV表面抗原（HBsAg）转阴，一个成功的免疫反应对HBV感染完整的和持久的控制标志，或“功能性治愈”10，11和12。因此，长期，甚至终身，核苷（T）的IDE模拟治疗需要持续抑制HBV的复制，这可能是显着的成本负担和药物相关的毒性限制相关。因此，这是一个迫切需要的治疗方案，是更安全，有效地实现功能性治疗的介绍。显然，解开复杂的病毒与宿主之间的相互作用，导致持续性感染和更好的理解障碍治疗对慢性HBV感染的治疗药物的发展至关重要。HBV infectionhbv 2病理特征是嗜肝DNA病毒科病毒，包含原型轻松圆（RC）部分双链DNA（3.2 kb长度）染色体组。HBV基因组DNA复制的标志是一个RNA蛋白引物中间称为前基因组逆转录（PG）rna14和15。然而，不同于经典的逆转录病毒，病毒基因组DNA到宿主细胞的染色体整合不是在HBV生命周期中的一个必须的步骤。简单的，如图1所示，HBV病毒结合到细胞受体，牛磺胆酸钠cotransporting多肽（NTCP），在肝细胞表面，随后被macropinocytosis16。病毒包膜与胞膜融合释放到细胞质中，nucleoacapsid，基因组为是脱蛋白进入细胞核转化为共价闭合环状DNA（CCC）由宿主细胞DNA修复machinery17，18和19。cccDNA存在游离的微小染色体为病毒rnas20转录模板。病毒前基因组RNA（PG）翻译产生的核心蛋白和DNA polymerase14。DNA聚合酶结合到ε序列内pgRNA 5′部分原病毒DNA的合成和启动核assembly15和21。包被pgRNA然后逆转录为负链DNA病毒，为病毒聚合酶正链DNA的合成模板，随后。作为为形成并可以笼罩和分泌出来的细胞作为病毒粒子的核衣壳的成熟，或传递到细胞核放大pool22细胞核内cccDNA，23和24。