阿德福韦酯，潜在致慢性肾脏病合并范可尼综合征报告！

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医生建议服用阿德福韦酯一年要检测相关指标，如出现异常要采取一定措施……

腾讯关于某大学生服用阿德福韦酯多年后，患上范可尼综合征，并身高变矮，百度搜索： 男子在广州读大学4年期间身高缩水了8厘米   ；

表现为范可尼综合征的阿德福韦酯相关慢性肾脏病15例分析

摘要目的：对15例长期服用阿德福韦酯（ADV）引起的慢性肾脏病合并范可尼综合征进行分析，并对早期发现ADV 的肾毒性和避免引发范可尼综合征提出监测和防治措施。方法研究对象为2011年4月至2013年9月在解放军第八五医院南京军区上海肝病研究中心因长期服 用 ADV 而确诊为范可尼综合征的15例患者，服药剂量均为10 mg/d，平均服药时间4．72年，平均服药至症状出现时间为3．22年。结果患者临床表现为进行性全身多处骨及关节疼痛，4例伴夜尿增多。所有患者血磷 均有不同程度的下降；12例存在低尿酸血症，12例肾小球滤过率降低，9例血清碱性磷酸酶增高；4例患者进行了血半胱氨酸蛋白酶抑制剂 C（Cys-C）检测，3例增高；7例患者出现尿蛋白阳性，8例尿糖阳性；11例患者双能 X 线吸收测定法检测骨密度提示骨质疏松。转归：确诊后均停用 ADV，改用恩替卡韦0．5 mg/d 继续抗病毒治疗。所有患者骨痛均在2～8个月后明显缓解；5例停药后2～12个月血磷恢复正常；12例血尿酸降低的患者中有6例在1～11个月恢复正 常；9例碱性磷酸酶增高者有2例分别于1、12个月恢复正常，其余较停药前明显下降；7例尿蛋白阳性患者中2例分别在停药后4、19个月蛋白尿消失；8例 尿糖阳性的患者有2例分别于停药后4、7个月转阴。结论与以往的文献报道不同，ADV 除可引起程度不同的低磷血症、低尿酸血症等近端肾小管联合功能缺陷所致的范可尼综合征外，尚可引起肾小球损伤。对 ADV 应用超过1年的患者，要定期监测血磷、肌酐、尿酸、Cys-C 及 GFR。应用 ADV 治疗者应避免同时应用其他具有肾毒性的药物，一旦出现肾损伤，要及时更换为其他抗病毒药物或者根。。。。

小剂量阿德福韦酯致范可尼综合征3例报告并文献复习

摘要摘　要： 目的通过报告小剂量阿德福韦酯致范可尼综合征，探讨其临床特征及诊治方法。方法对3例长期服用小剂量（10mg）阿德福韦酯导致范可尼综合征的慢性乙型肝炎患者的临床资料进行回顾性分析。结果本组3例均以骨病为首发症状，服用阿德福韦酯（10mg／d）平均4年以上，发生骨痛和肌肉无力，血磷降低，。肾性糖尿，肾性氨基酸尿，表现为不同程度的肾小管功能异常。结合既往用药史，考虑为阿德福韦酯所致肾损害，停用阿德福韦酯并予大剂量活性维生素D及钙剂治疗，骨软化症状明显改善，血磷维持在0．8—1．0mmol／L，肾性糖尿、肾陛氨基酸尿显著减少。结论小剂量（10mg／d）阿德福韦酯长期应用可致范可尼综合征，表现为全身骨痛、肌无力、低血磷、肾性糖尿、肾性氨基酸尿，临床上应对长期使用阿德福韦酯患者的肾小管功能、骨代谢指标进行监测，早发现、早治疗，可缓解肾小管功能损害。

重视阿德福韦酯低磷血症
[size=13.9130439758301px]患者，男，57岁，有乙肝病史12年。2007年因肝功能异常、腹水到我院住院治疗。实验室检查发现：HBsAg（+），HBeAg（-），HBeAb（+），HBV-DNA 3.4×105[size=13.9130439758301px]拷贝/ml，ALT 56.8U/L，AST 70.9U/L，Cr 87μmol/L，BUN 4.15mmol/L。B超检查：肝硬化腹水。诊断为乙型肝炎肝硬化（失代偿期），合并腹水。入院后给予阿德福韦酯10mg/日抗病毒治疗，同时给予保肝、利尿及对症等治疗。20余天后症状好转出院。出院后继续服用阿德福韦酯治疗，依从性好，按时服药无漏服，定期到我院复查，一直保持肝功能正常，HBV-DNA<500拷贝/ml。
[size=13.9130439758301px]　　点评 我国的《慢性乙型肝炎防治指南》中指出，对于失代偿期乙型肝炎肝硬化患者，只要能检出HBV-DNA，不论ALT或AST是否升高，建议在知情同意的基础上，及时应用核苷（酸）类药物抗病毒治疗，以改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求。因需要长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷（酸）类药物治疗，不能随意停药，一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷（酸）类药物。干扰素治疗可导致肝衰竭，因此，对失代偿期肝硬化患者属禁忌证。
[size=13.9130439758301px]　　本例患者为乙型肝炎导致的失代偿期肝硬化，肝功能异常，HBV-DNA 3.4×105[size=13.9130439758301px]拷贝/ml。按照我国的《慢性乙型肝炎防治指南》，应该应用核苷（酸）类药物抗病毒治疗。阿德福韦酯耐药率较低，已有研究证明治疗失代偿期肝硬化是安全的。因此，本例患者选择阿德福韦酯治疗是正确的，而且疗效很好。
[size=13.9130439758301px]　　出现双下肢疼痛、无力，到处求医误诊
[size=13.9130439758301px]　　2010年8月起，患者自觉双下肢不适，但不影响生活，未经诊治。3个月后，患者发现晨起双足肿胀、疼痛，以脚踝以下为重；不伴眼睑浮肿和全身浮肿，二便正常。先后到两家医院就诊，怀疑为“痛风”、“关节炎”，给予止痛药物及中药治疗（具体药物不详），但不见好转。近半年来双下肢疼痛逐渐加重，逐渐向上扩展至小腿、大腿，下地活动疼痛明显，行动受限，行走需靠轮椅。患者再次到我院就诊，怀疑为肝性脊髓病。收入住院。
[size=13.9130439758301px]　　入院后实验室及辅助检查 WBC 2.74×109[size=13.9130439758301px]/L，NE 1.82×109[size=13.9130439758301px]/L，Hb 133g/L，RBC 4.13×1012[size=13.9130439758301px]/L，PLT 67.7×109[size=13.9130439758301px]/L；尿常规未见异常；ALT 21.8U/L，AST 21.6U/L，T-Bil 12.6μmol/L，ALB 39.4g/L，CK 80.3U/L；HBV-DNA 8.11×102[size=13.9130439758301px]拷贝/ml；血清乳酸水平2.6mmol/L，血钾3.54mmol/L，血钠143.0mmol/L，血氯111.8mmol/L，血磷0.59mmol/L，血钙2.22mmol/L；BUN 4.75mmol/L，Cr97μmol/L；血氨23μmol/L，血糖5.83mmol/L；PT 10.4秒；甲状腺功能正常；AFP 4.0ng/ml。B超及腹部CT检查回报均提示肝硬化、脾大、门静脉高压，胆囊结石。入院后给予保肝治疗，继续服用阿德福韦治疗，患者的低磷血症未引起医生注意，也未经复查，经检查排除肝性脑病后患者出院。
[size=13.9130439758301px]　　出院门诊复查 ALT 20U/L，AST23U/L，CK 87U/L；Cr 81μmol/L，BUN 4.07mmol/L，血糖5.16mmol/L；血钾3.3mmol/L，血钠141.0mmol/L，血氯110mmol/L，血磷0.56mmol/L，血钙2.07mmol/L。诊断为阿德福韦酯相关的低磷血症。
[size=13.9130439758301px]　　点评 低磷血症是阿德福韦酯相关性肾损害最常见的表现，而且常常先于血清肌酐异常或单独存在，但却常常被医生忽视。
[size=13.9130439758301px]　　以往的研究显示，阿德福韦酯10mg/日治疗的慢性乙型肝炎患者，低血磷（<0.65mmol/L）的发生率为1.1%～0.5%。但最近有文献报道，阿德福韦酯与拉米夫定联合治疗的患者血磷<0.74mmol/L者达10%，血磷<0.81mmol/L者达16%。
[size=13.9130439758301px]　　血磷的正常值为2.7～4.5mg/dl（0.87～1.45mmol/L）。低磷血症的诊断标准：取清晨空腹静脉血，用酶法测定血磷，按血磷0.6～0.8mmol/L、0.5～0.6mmol/L、<0.5mmol/L分为轻、中、重度低磷血症。本例患者的低磷血症为中度。
[size=13.9130439758301px]　　确诊为低磷性骨病和周围神经病
[size=13.9130439758301px]　　回顾该病例，2008-2009年3次检测血清肌酐，分别为76μmol/L、96μmol/L和84μmol/L，未进行血磷检测。近1年来血清ALP升高，2011年4月18日为最高值，ALP 304.4U/L。无其他异常发现，无肝病进展的证据。2011年8月曾在外院做肌电图检查，提示神经传导波幅降低，胫神经末端潜伏期延长（轴索损害）。
[size=13.9130439758301px]　　为进一步明确诊断，再次复查肌电图，显示为神经源性损害（轴索损害为主，感觉及运动纤维均受累）。左侧髋关节、双踝关节X线检查：髋关节、踝关节退行性改变，轻度骨质疏松。超声骨密度测试仪检查：右足部骨密度T值为-3.6（正常参考值：-1～+1，<-1为骨量减少，<-2.5为骨质疏松），Z值为-1.7，提示骨质疏松。诊断为低磷性骨病和周围神经病。
[size=13.9130439758301px]　　点评 阿德福韦酯导致的低磷血症大多是轻度的，无明显临床症状。但中-重度低血磷常常可造成骨质疏松（或骨软化），临床上称为“低磷性骨病”。低磷性骨病的患者在血磷降低的同时，常伴有肌无力、骨痛、骨密度降低、碱性磷酸酶升高，严重者可导致多发性骨折。这种低磷性骨病导致的肌无力并不是由肌病导致，所以患者的CK水平一般在正常范围。本例患者为中度低磷血症，X线片及骨密度证实有骨质疏松，血清碱性磷酸酶升高，符合低磷性骨病的诊断。
[size=13.9130439758301px]　　严重的低磷血症还可导致横纹肌溶解、溶血、白细胞和血小板功能障碍、心脏衰竭和神经功能障碍等。本例患者除表现有低磷性骨病外，还有周围神经病的表现。当低磷血症的患者神经细胞磷供应缺乏时，可导致神经细胞内ATP和能量的产生和供应不足，从而影响了神经细胞的功能，神经传导速度下降。
[size=13.9130439758301px]　　换用恩替卡韦治疗，患者的骨病及周围神经病好转
[size=13.9130439758301px]　　患者得到确诊后，于2012年2月停用阿德福韦酯，改为恩替卡韦0.5mg/日口服。患者双下肢疼痛逐渐好转，行走功能逐渐恢复。1个月后，能独立行走，复查血磷水平恢复正常（0.99mmol/L）。3个月后双下肢疼痛完全消失，肌力正常。复查：ALT 22U/L，AST 25U/L；HBV-DNA<500拷贝/ml。复查骨密度示右足部骨密度T值为-1.24，Z值为-0.29，骨质疏松明显好转。4个月后复查患者肌力正常，仍存在四肢手套袜套样痛觉减退；复查肌电图示神经源性损害（感觉纤维受累为主）。
[size=13.9130439758301px]　　点评 本例患者在出现阿德福韦酯相关性低磷血症后，但由于其不能停药，需要换用其他核苷（酸）类药物继续治疗。恩替卡韦的抗病毒作用较强，耐药率低，且与阿德福韦酯无交叉耐药性，为本例患者之首选。
[size=13.9130439758301px]　　本例患者换用恩替卡韦后，患者低磷血症纠正，下肢疼痛好转，说明患者的骨痛、骨质疏松和周围神经病与低磷血症有关。
[size=13.9130439758301px]　点评 低磷血症是阿德福韦酯相关性肾损害最常见的表现，而且常常先于血清肌酐异常或单独存在，但却常常被医生忽视。

[size=13.9130439758301px]　　专家结语
[size=13.9130439758301px]　　由本例患者服用阿德福韦酯出现相关的低磷血症，提示临床医生在患者服用阿德福韦酯治疗期间应注意监测血磷，防止低磷血症的发生。应教育患者注意多食用富含磷酸盐的食物，如瘦肉、鱼、虾、蛋、动物肝脏、牛乳、乳酪和硬壳果等。轻度低磷血症通过饮食补磷可恢复正常。严重低血磷的忠者应停药或改用其他药物（拉米夫定、替比夫定或恩替卡韦）治疗。停药后血磷一般很快恢复正常。必须使用阿德福韦酯治疗的患者（拉米夫定耐药或联合治疗），中度以上的低磷血症可给予药物补磷治疗，一般使用磷酸钾或磷酸钠口服或静脉治疗。合并骨病者可同时使用维生素D2[size=13.9130439758301px]800～2000U/日，或维生素D3[size=13.9130439758301px]400～1000U/日。

王震宇

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